HSPA8

Infotaula de proteïnaHSPA8
Estructura de la proteïna HSPA8
SubstànciaCodificador de proteïnes
Subclasse degen codificador de proteïnes Modifica el valor a Wikidata
Massa molecular70.898 kDA
Descobridor o inventorFerruccio Ritossa
Data de descobriment1962
LocusCr. 11 11q24.1
Funció molecularActivitat catalítica
Identificadors
SímbolHSPA8 Modifica el valor a Wikidata
HUGO5241
Entrez3312
OMIM600816
UniProtP11142
Nombre EC3.6.4.10

La proteïna HSPA8 (també anomenada Hsc70 - Heat Shock Cognate 70- o Hsp70) és una proteïna xaperona molecular,[1] membre de la família de les proteïnes de xoc tèrmic 70 (Hsp70),[2] codificada pel gen HSPA8[1] del cromosoma 11.[3] Aquesta proteïna amb una massa molecular de 71 kDA,[4] sovint es localitza en el citosol i el nucli.[4] La seva expressió tissular se situa en òrgans com el cervell, la melsa, el ronyó i glàndules suprarenals.[4][5] De fet, en condicions d’estrès cel·lular, l’HSPA8 pot incrementar la seva concentració en condicions inflamatòries o malalties autoimmunes.[4] Així mateix, s'acciona en la monitoratge qualitatiu de les proteïnes, tot garantint el correcte plegament proteic, alhora que rebutja els conformadors mal plegats.[4] Així doncs, l'HSPA8 compleix la funció de xaperona, unint-se a proteïnes acabades de transcriure per facilitar el seu plegament correcte, d'ATPasa en el desmuntatge de vesícules recobertes de clatrina,[3] a més de participar en processos d'autofàgia mediats per xaperones, en l'activació de la proteòlisi de proteïnes mal plegades, en la formació i la dissociació de complexos proteics i en la presentació d'antígens.[6]

Hsc70 vs Hsp70

La Hsc70 humana té un 85% de la seva estructura en comú amb la Hsp70 humana. Tanmateix, mentre que l'Hsc70 també realitza funcions de xaperona en condicions normals[4] a diferència de les proteïnes de xoc tèrmic. L'Hsc70 s'expressa constitutivament i acompleix funcions vinculades a processos cel·lulars normals, com la ubiquitinització i la degradació de proteïnes.[7][8]

Expressió del gen d'HSPA8

Història

A la dècada de 1960, el descobriment de la proteïna HSPA8 es va donar a partir de les proteïnes de xoc tèrmic.[9] Més concretament, l'any 1962, el genetista italià Ferruccio Ritossa[9] va dur a terme una sèrie d'experiments, en els quals sotmetia mosques del gènere Drosophila a temperatures altes. En aquests experiments va observar el fenomen "chromosomal puffing", és a dir, una expansió de certes regions del cromosoma que indicaven una descondensació de la cromatina vinculada a la transcripció del DNA.[10] D'aquesta manera, es van descobrir les proteïnes de xoc tèrmic, en altres paraules, proteïnes sintetitzades com a resposta a situacions estressants, com la calor extrema,[9] el fred,[11] la radiació ultraviolada (UV)[12] o la cicatrització de ferides.[13] Així doncs, aquesta família de proteïnes protegeixen els processos intracel·lulars durant aquestes situacions estressants, evitant el dany cel·lular. De fet, en un estudi posterior, es van classificar les proteïnes de xoc tèrmic en cinc subfamílies segons el seu pes molecular, l'Hsp27, l'Hsp60, l'Hsp70, l'Hsp90, i l'Hsp110, cadascuna de les quals duen a terme una sèrie de funcions diferents.[13]

Estructura

La seva seqüència primària està dotada d'una massa molar de 71 kDA, aproximadament, en un total de 646 aminoàcids de residus en la seva isoforma major.[4]

Estructura del domini d'unió de nucleòtids (NBD) de la HSC70

Per complir la seva funció de xaperona, l'HSPA8 ha de ser capaç d'unir-se a les parts hidrofòbiques de proteïnes naixents, o polipèptids recentment sintetizats, de manera dependent a l'ATP, tot interaccionant amb proteïnes accessòries de la família HSP40 (o DnaJ).[2] Aquesta funció recau en l'habilitat de l'HSPA8 de patir canvis conformacionals que li permeten transmetre informació entre els seus tres dominis i la seva gran flexibilitat, que fa possible l'acoblament del cicle ATP/ADP al cicle d'unió al substrat, tot impedint la cristal·lització de la seva estructura completa fins avui dia.[2]

Estructura del domini d'unió del substrat (SBD) de la HSC70

Tal com s'ha esmentat prèviament, l'HSPA8 està formada per tres dominis principalment: el domini d'unió de nucleòtids (NBD) N-terminal i el domini d'unió de substrats (SBD) C-terminal,[2] a més d'una regió flexible que connecta els dos dominis específics ja esmentats.[4]

Per una banda, el Domini NBD amb activitat ATPasa, està compost per 2 lòbuls (I i II), cadascun dels quals està dividit en dos subunitats (Ia, Ib i IIa i IIb), on el lloc d'unió de nucleòtids es troba a la intersecció de Ia i IIa (3HSC), i els residus d'aminoàcids dels quatre subdominis permeten la unió nucleòtida i l'activitat catalítica.[2] Així doncs, les reaccions vinculades a l'alliberació energètica promouen canvis en la conformació proteica, una manera més de regular els comportaments dels altres dominis.[4][2][14] Per tant, el NBD actua com un interruptor al·lostèric, quan està unit a ATP disposa d'altes taxes de dissociació i d'associació, tot facilitant que la xaperona accepti o rebutji polipèptids molt ràpidament.[15][16] En canvi, quan s'hidrolitza en la seva forma d'ADP disposa d'una menor taxa d'alliberament, tot afavorint el replegament correcte de proteïnes, a més de propiciar la retenció del substrat a llarg termini. A més a més, el cicle ATP a ADP està fortament controlat per co-xaperones (NEFs, J-proteïnes)[17] que acceleren o desacceleren aquest cicle i promouen que el substrat adquireixi l'estructura funcional de la proteïna.[15][16]

Estructura del subdomini C-terminal de 10-kDa de la HSC70

Per altra banda, el domini d'unió al substrat, també anomenat SBD -Substrate Binding Domain-, està conformat principalment per aminoàcids de caràcter hidròfob i neutre, amb la capacitat d'unir-se a cadenes peptídiques d'altres proteïnes, més concretament, a fragments peptídics de set residus com a màxim. A més, està compost per dues subunitats, l'N-terminal i C-terminal.[2][4] L'N-terminal conté un β-sandwich de 15 kDa, principalment hidrofòbic que s'enllaça amb el substrat, format per 2 fulls β antiparal·lels de quatre tires (β3, β6, β7, i β8 pel primer full; i β1, β2, β4, i β5 pel segon) i quatre hèlixs α, quan la NBD està unida a NDP. Tot seguit, quan està unida a ATP la tira β8 està rotada i en contacte amb la β5, tot modificant la conformació dels fulls β.[2] Seguidament, el seu extrem C-terminal consisteix d'un 10-kDa R-hèlix de cinc hèlixs α (d'αA a αE), d'1 DKZ, que tanca el lloc d'enllaç i incrementa l'afinitat pel pèptid i un extrem desordenat que media les interaccions amb les proteïnes i xaperones HSP40 amb un motiu EEVD.[4][2]

Per últim, seria precís esmentar, que pel que fa a la seva variabilitat conformacional, la proteïna depèn del seu entorn, cosa que modula el seu estat oligòmer o monòmer, a més del seu vincle amb lligands.[4]

Localització cel·lular i Expressió Tissular

La proteïna HSPA8 -HSC70- és una xaperona amb una distribució dinàmica i una expressió constitutiva o constant,[18] tot reflectint la seva essencialitat en la funció cel·lular,[4][19] sobretot en el manteniment cel·lular o també anomenat housekeeping.[18] Així mateix, es troba en múltiples compartiments cel·lulars, amb funcions concretes a cada localització.[4] Aquesta xaperona es localitza principalment en el citosol, a més del nucli, tot i que també es detecta en els exosomes i en la membrana cel·lular.[4] Tanmateix, en condicions d’estrès cel·lular, l’HSPA8 es mobilitza entre el citoplasma i el nucli per transportar proteïnes.[4] Seguidament es presenta una taula-resum:

DISTRIBUCIÓ SUBCEL·LULAR DESCRIPCIÓ
Citosol i citoplasma HSPA8 és molt abundant en aquesta àrea.[4]
Nucli i nuclèol HSPA8 transita d'una forma molt activa entre el citoplasma i el nucli. També s'anomena trànsit shuttling, el qual és dependent d'ATP i garanteix la protecció cel·lular.[20] A posteriori, quan torna l'HSPA8 a la normalitat es restableix novament en el citoplasma.[21]

També cal esmentar que la xaperona disposa de dos senyals de localització nuclear -NLS-, incloses en el seu domini NBD i un senyal d'exportació nuclear -NES- a l'N-terminal del domini SBD.[4][5]

Lisosomes Actua en la seva forma citosòlica, tot detectant substrats, i en la seva forma lisosomal, lys-HSPA8, tot contribuint en la translocació proteica en el lumen del lisosoma.[4]
Membrana cel·lular i espai extracel·lular Es localitza també en la membrana cel·lular i s'ha identificat en exosomes extracel·lulars.[4] Més concretament, direccionar l'HSPA8 al medi extracel·lular representa una estratègia terapèutica, donat que la proteïna en si pot incrementar la resposta immunitària, tot afectant directament en el microambient d'un tumor.[4]

Funcions

Aquesta xaperona està implicada en una gran varietat de processos cel·lulars. Entre ells es poden destacar la seva funció com a amiloidasa -enzima que degrada agregats anormals de la cèl·lula-,[22] la protecció del proteosoma contra l'estrès, la inactivació de l'apopotosi, el plegament i transport de polipèptids recentment sintetitzats, l'autofàgia mediada per xaperones, l'activació de la proteòlisi de porteïnes mal plegades, la formació i dissociació de complexos proteics i la presentació d'antígens.[4][22] El seu rol més rellevant es troba en el sistema de control de les proteïnes, on s'encarrega de garantir el correcte plegament d'aquestes i el replegament de les proteïnes que hagin estat mal plegades.[6] A continuació, es presenta una taula-resum de les principals funcions biològiques, juntament amb la descripció de les mateixes:

FUNCIONS BIOLÒGIQUES
FUNCIONS DESCRIPCIÓ
Xaperonatge proteic
  • S'acciona com a catalitzadora del plegament, tot verificant el replegament de conformadors mal plegats.[1] De fet, s'uneix a segments hidrofòbics de proteïnes que estaven plegades parcialment o de proteïnes naixents, mitjançant ADP/ATP.[1]
Autofàgia
Autofàgia Mediada per Xaperones (CMA) amb la HSPA8
Autofàgia Mediada per Xaperones (CMA) amb l'HSPA8
  • Autofàgia mediada per xaperones (CMA): HSPA8 reconeix el motiu pentapeptídic KFERQ, present aproximadament en el 40% de les proteïnes del proteosoma, unint-se a aquestes per dirigir-se després al lisosoma.[4][23][24][25] Juntament amb el conjunt de co-xaperones, com l'HSP90, HIP i HOP, entre d'altres, i hidrolitzant l'ATP, l'HSPA8 acaba facilitant el desplegament del substrat, tot transferint el receptor lisosomal LAMP2A.[4][23][24][25] Cal aclarir que l'HSPA8 també entra dins del lumen del lisosoma, a diferència del substrat destinat a degradar-se, l'HSPA8 no es degrada, atès que la seva estructura és resistent davant el pH àcid dels lisosomes i no presenta cap part que pugui ser hidrolitzada per les hidrolases àcides d'aquest.[4] Un cop allibera la proteïna que transportava, l'HSPA8 es transloca de nou al citosol, on tornar a cercar el motiu KFERQ per tornar a reiniciar el cicle.[4]
  • Altres tipologies d'autofagies: la proteïna està implicada en la microautofàgia, en la macroautofàgia, a més de l'autofàgia selectiva assistida per xaperones.[4]
Transport intracel·lular
  • Allibera la coberta de clatrina de les vesícules, mitjançant l'ATP, fet que propicia que les vesícules es fusionin amb altres membranes, o fins i tot, s'arribin a reciclar.[4]
Sistema immunitari
  • L'HSPA8 afavoreix la presentació d'antígens peptídics a les cèl·lules TCD4 +, a través de molècules MHC-Major Histocompatibility Complex- de tipus II, és a dir, el complex principal d'histocompatibilitat de classe II. Per tant, esdevé clau com a moduladora en l'activació i proliferació de cèl·lules B i T, tot propiciant la coordinació adaptativa de la resposta immunitària.[4][26][27] A més a més, l'HSPA8 interfereix en la cadena de processos que acaba amb l'activació -quan provenen de cèl·lules mortes- o reducció de l'expressió proteica -quan es produeixen de manera regulada- de conjunts de cèl·lules immunitàries, de la producció d'anticossos i la secreció de citocines (com TNF-α, IL-1β i IL-6)[28] i quimiocines que regulen la qualitat i l'abast de la resposta immunitària.[28]
Homeòstasi neuronal
  • Intervé en la reutilització de vesícules sinàptiques, a més manté els nivells dels neurotransmissors com per exemple la GABA i la dopamina; interacciona amb transportadors GABA i VMAT2; i regula la tirosina hidroxilasa que s'encarrega de la síntesi dopaminèrgica.[18]
Prevenció de necroptosi
  • Desmunta unes estructures proteiques anomenades amiloides funcionals, el que fa que sigui considerada una amiloidasa, com ja s'ha esmentat prèviament.[22] Més concretament, s'encarrega de desfer les amiloides amb motius RHIM, les quals s'encarreguen directament d'iniciar una transducció de senyals que desemboca en la necroptosi.[22] Per tant, l'HSPA8 esdevé essencial en la prevenció de necroptosi no desitjades.[22]

Funcionament i modulació

L'HSPA8 és una ATPasa, per tant, requereix la intervenció directa d'ATP per dur a terme la seva funció.[4] Més concretament l'ATP es troba unit al seu NBD, i justament a partir de la hidròlisi del precís ATP, canvia la forma tant del SBD com la del domini desestructurat que les uneix. Anàlogament, el SBD i el domini desestructurat[4] es comporten com si fossin una pinça. Quan es troba unida a ATP seria com si la pinça estigués oberta, fent que l'HSPA8 tingui una gran facilitat per alliberar qualsevol proteïna a la qual estigués unida i acoblar-se a una de nova.[4] En canvi, quan s'hidrolitza l'ATP a ADP, és com si la pinça es tanqués, fent que la proteïna acoblada a l'HSPA8 no pugui desacoblar-se. D'aquesta manera, la proteïna es pot unir a les proteïnes que requereixin la seva intervenció i separar-se d'elles un cop ja l'hagi dut a terme.[4][6]

Per aquest motiu, l'HSPA8 s'uneix a proteïnes que, a causa del seu plegament incorrecte, exposen seccions hidrofòbiques detectables per la mateixa xaperona. L'HSPA8 hidrolitza un ATP per unir-s'hi, desplegar i aïllar la proteïna de la resta de l'entorn, tot evitant interaccions incorrectes amb altres proteïnes, a més d'afavorir el seu correcte replegament.[2] A partir d'aquest fet, la seva acció dependrà de la funció concreta que hagi de realitzar en aquell moment, com per exemple si ha de replegar la proteïna, l'HSPA8 l'alliberarà per tal que es replegui per si mateixa.[2] En canvi, si ha de fer que es degradi, simplement s'uneix a la proteïna en qüestió i ambdues seran transportades al lisosoma. Per tant, la funció concreta que realitzi l'HSPA8 dependrà de les co-xaperones que se li uneixin.[2]

Aquestes co-xaperones són proteïnes auxiliars que s’uneixen al domini NBD de l'HSPA8, de forma similar a com ho fa l'ATP. Precisament aquestes co-xaperones que s’uneixen són les que determinen el destí proteic -si serà replegada, transportada o assenyalada per degradació-.[29] Per exemple les co-xaperones que marquen la proteïna per a ser degradada formen part de la família de co-xaperones CHIP. Aquestes co-xaperones s'uneixen a aquest NBD de l'HSPA8 i actuen com una lligasa d'ubiquitina, ubiqüitzant la proteïna per indicar que ha de ser dirigida al proteasoma per a la seva degradació.[29]

Tanmateix, el rol central de les co-xaperones va més enllà de simplement modular l'activitat de l'HSPA8, i de fet, la pròpia HSPA8 no podria dur a terme la seva funció sense algunes d'elles. Aquest és el cas de les co-xaperones de la família HSP40, que s'encarreguen estimular la hidròlisi de l'ATP. Sense elles, l'HSPA8 per si mateixa no seria capaç de fer-ho i no podria ancorar-se a la proteïna objectiva. Un altre exemple il·lustratiu són els Factors d'Intercanvi de Nucleòtids (NEFs), com BAG1 o HSPH1, que s'encarreguen d'expulsar l'ADP del NBD, tot permetent que aquest pugui captar un altre ATP, per així més tard retornar a l'estructura inicial de l'HSPA8 -oberta- i alliberar la proteïna que estava retenint.[2]

Malalties associades a la proteïna HSPA8

A causa de la importància funcional de l'HSPA8 en diversos processos que regulen l'homeòstasi cel·lular, l'incorrecte funcionament d'aquesta proteïna pot derivar en diverses patologies.[30] S'ha relacionat amb diverses malalties neurodegeneratives, com l'Alzheimer, el Parkinson i la Corea de Huntington.[31]

En el cas de l'Alzheimer, la proteïna Tau, una proteïna intrínsecament desestructurada que s'encarrega d'estabilitzar els microtúbuls de cèl·lules majoritàriament del sistema nerviós central, com neurones, astròcits o oligodendròcits.[32] Tanmateix, quan la proteïna Tau es troba hiperfosforilada, no realitza correctament la seva funció, formant uns agregats insolubles que són coneguts com a cabdells neurofibril·lars, propis de la patologia. D'aquesta manera, s'ha relacionat la proteïna Tau amb la xaperona HSPA8, ja que és l'encarregada del transport mediat per la proteïna CHIP[33] en la via de degradació proteosomal.[31] A més a més, l'HSPA8 també s'encarrega de la via de degradació lisosomal per autofàgia, per tant, hi ha diversos processos per degradar la proteïna Tau. S'ha vist que si la proteïna HSPA8 es troba mutada, incrementa la quantitat de proteïnes Tau que no són degradades correctament, tot propiciant la formació d'agregats.[34] Aquests agregats, juntament amb l'aparició de plaques de proteïnes β-amiloide a l'espai extracel·lular, són la causa patològica de la malaltia,[35] i provoquen anormalitats en la transmissió sinàptica, el transport axonal i l'homeòstasi del calci, que acaba desembocant en la mort cel·lular.[34] Els símptomes de la malaltia d'Alzheimer inclouen disminució cognitiva, afàsia, apràxia, agnòsia i demència.[36]

Una altra malaltia vinculada és la del Parkinson, que ve caracteritzada per la degeneració de neurones dopaminèrgiques de la substància negra,[37] tot reduint la concentració de dopamina al nucli estriat, i això provoca moviment motor anormal i tremors.[38] La fisiopatologia de la malaltia ve definida per mutacions de la proteïna α-sinucleïna, la qual, degut a un incorrecte plegament, es comporta d'una manera semblant als prions, propagant un incorrecte plegament a proteïnes ben plegades, i formant uns agregats anomenats cossos de Lewy[39] . S'ha observat una relació entre la proteïna HSPA8 i els cossos de Lewy, ja que aquesta xaperona inhibeix la fibril·lació de la proteïna α-sinucleïna, impedint la formació d'agregats proteics.[30] A més, en alguns estudis s'ha observat que en situacions d'estrès, com ara la privació dietària, esdevenia un punt àlgid per a la sobreexpressió de la proteïna HSPA8 atenuava la mort cel·lular de neurones dopaminèrgiques en condicions pròpies del Parkinson.[40]

Aquesta xaperona està vinculada amb diverses tipologies de càncers. L'activitat de l'HSPA8 pot beneficiar la supervivència cel·lular, atès que la seva habilitat de catalitzar reaccions permeten tornar ajuntar ribonucleoproteïnes amb estralls moleculars o danys cel·lulars.[41] Experimentalment, s'ha observat que l'HSPA8 està fortament expressada en tumors malignes i s'utilitza com a biomarcador a l'hora de realitzar una prognosi negativa.[42] Finalment, seria precís esmentar, que l'activitat anormal d'aquesta proteïna, també està relacionada amb malalties cardiovasculars, hepàtiques i renals[43] i contribueix significativament en les infeccions virals, degut a la seva participació en l'endocitosi mediada per clatrina.[44]

Ús en recerca i medicaments

Gràcies a la seva funció d'amiloidasa, l'HSPA8 disposa de la capacitat d'inhibir processos de necroptosi[45] de proteïnes que contenen la seqüència RHIM, que interacciona amb el domini SBD, el que prevé que els monòmers RHIM propers s'apil·lin en fibres.[45] A més, amb el domini NBD subministra energia mitjançant la hidròlisi d'ATP, el que li permet descompondre els amiloides RHIM ja formats en monòmers no funcionals.[22] Així doncs, mediant inhibidors farmacològics dirigits a l'HSPA8 s'incrementa la necroptosi en cèl·lules canceroses, el que augmenta els efectes dels tractaments contra el càncer, revertint la quimioresistència i promovent la regressió tumoral.[46] A més, la mateixa HSPA8 serveix com a marcadora de càncers, ja que és present en tals perquè promou la malignitat i la proliferació.[46] Així mateix, tal com ja s'ha esmentat en l'epígraf anterior, l'HSPA8 també intervé en l'endocitosi mediada per clatrina, tot actuant com a receptor d'unió o en diferents virus, a més de contribuir directament en la penetració i el desrevestiment.[44]

L'HSPA8 també s'estén en el camp de la immunitat, especialment en els processos de presentació d'antígens i d'autofàgia, interferint en la cadena de processos, a més de participar en la producció d'anticossos i la secreció de citocines i quimiocines, que regulen la qualitat de la resposta immunitària.[28] Per aquest motiu, esdevé una potencial diana central per a aplicacions terapèutiques, a més que s'han realitzat assajos clínics basats en inhibidors o activadors de l'HSPA8.[28]

Seguidament, n'és un exemple directe el fet que s'ha demostrat experimentalment que l'administració de certes HSPs redueix el dany cerebral i la inflamació, tot afavorint la fagocitosi de proteïnes tòxiques com les β-Amiloide.[28] Així doncs, l'administració de certs fàrmacs, com l'Arimoclomol, el Celastrol, el Geranylgeranylacetona o el Bimoclomol, que incrementen l’expressió d’HSPs, contribuint en la millora de la funció neuronal.[28] A més a més, l'administració de HSPs (per injeccions o per via nasal) té efectes neuroprotectors i antiinflamatoris en models animals.[28]

Posteriorment, es van dur a terme algunes investigacions clíniques amb 15-DSG (1-amino-19-guanidino-11-hidroxi-4,9,12-triazanona-decà-10,1–3-diona), un producte natural del bacteri Bacillus laterosporus, o també anomenat, Brevibacillus laterosporus . Així mateix, aquest bacteri és conegut pel seu potent immunosupressor que afecta els limfòcits tipus B, els limfòcits tipus T, a més de les funcions dels macròfags i monòcits.[4] El DSG -Desmogleïna- s'uneix a HSPA8 i HSP90, i modula les funcions d'ambdues, bloquejant la via NF-κB -Nuclear Factor Kappa-light-chain-enhancer of activated B cells- i la presentació d'antígens, tot generant una alteració en l'activació de les cèl·lules immunitàries.[4] També inhibeix l'activació de la cinasa AKT (proteïna cinasa B) i la síntesi de fosfatidilcolina. D'aquesta manera, es va demostrar que la DSG era eficaç en la intervenció de malalties en models animals (lupus, artritis reumatoide, tiroïditis, malaltia de l'empelt contra l'hoste, miastènia gravis, encefalomielitis crònica, diabetis, vasculitis, entre d'altres).[4] Especialment, va ser capaç de suprimir la progressió de l'activació policlonal de cèl·lules B i la necroptosi per lupus.[4]

Descobriments recents

En els últims anys, algunes recerques han investigat l'HSPA8 en altres àrees com ara la seva interacció amb membranes biològiques, més concretament la seva inserció parcial i alta selectivitat en bicapes lipídiques amb càrrega negativa -la fosfatidilserina i la cardiolipina-, a més d'una baixa afinitat per fosfatidilcolina.[47] Aquest fet, permet concebre com l'HSPA8 va incloure a HSP90 en la bicapa -una proteïna que no disposa de capacitat d'unió lipídica-. Per aquest precís motiu, l'HSPA8, s'ha observat que s'acciona també com una xaperona de membrana.[47] A més a més, una altra cerca va assenyalar que l'HSPA8 regula de forma activa el cicle cel·lular, involucrant-se en un efecte antiapoptòtic davant l'estrès oxidatiu o dany cel·lular, a més d'estar involucrada en el sistema de degradació cel·lular.[48]

Seguidament, un descobriment també recent ha identificat que en el càncer de pulmó, la proteïna p23 -protaglandin E synthase 3- impedeix ferroptosi - o mort cel·lular per ferro-, esdevé un factor protector contra el desenvolupament tumoral.[49] Sovint, el procés de ferroptosi ve regulat per la proteïna GPX4; tanmateix l'HSPA8 podria degradar la GPX4 a través de l'autofagia mediada per xaperones (o CMA).[49] De fet, l'HSC70 estableix una unió molt forta amb la proteïna p23 mitjançant succinilació, és a dir, una modificació química posttraduccional que propicia la supervivència de les cèl·lules tumorals.[49] Aquest descobriment podria suposar una nova línia d'investigació direccionada a bloquejar la interacció entre HSC70 i la p23, i així esdevenir una nova terapèutica per tal d'evitar la progressió del càncer pulmonar.[49]

A tall de cloenda, seria precís esmentar que l'HSPA8 esdevé una xaperona multifuncional, atès que propicia un adequat plegament proteic, tot gestionant processos del metabolisme, de la senyalització i degradació cel·lular.[48]

Referències

  1. 1 2 3 4 BROWN, I. «Heat Shock Proteins and Protection of the Nervous System». Annals of the New York Academy of Sciences, 1113, 1, 10-2007, p. 147–158.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Stricher, F.; Macri, C.; Ruff, M.; Muller, S. «HSPA8/HSC70 chaperone protein: Structure, function, and chemical targeting». Autophagy, 9, 12, 05-12-2013, p. 1937–1954.
  3. 1 2 «HSPA8 heat shock protein family A (Hsp70) member 8 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]». [Consulta: 24 octubre 2025].
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Bonam, S.R.; Ruff, M.; Muller, S. «HSPA8/HSC70 in Immune Disorders: A Molecular Rheostat that Adjusts Chaperone-Mediated Autophagy Substrates». Cells, 8, 8, 07-08-2019, p. 849. DOI: 10.3390/cells8080849. ISSN: 2073-4409.
  5. 1 2 Wang, F.; Bonam, S.R.; Schall, N.; Kuhn, L.; Hammann, P. «Blocking nuclear export of HSPA8 after heat shock stress severely alters cell survival». Scientific Reports, 8, 1, 14-11-2018. DOI: 10.1038/s41598-018-34887-6. ISSN: 2045-2322.
  6. 1 2 3 «UniProt». [Consulta: 24 octubre 2025].
  7. ↑ Goldfarb, S.B.; Kashlan, O.B.; Watkins, J.N.; Suaud, L.; Yan, W. «Differential effects of Hsc70 and Hsp70 on the intracellular trafficking and functional expression of epithelial sodium channels». Proceedings of the National Academy of Sciences, 103, 15, 11-04-2006, p. 5817–5822. DOI: 10.1073/pnas.0507903103. ISSN: 0027-8424.
  8. ↑ Soss, S.E.; Rose, K.L.; Hill, S.; Jouan, S.; Chazin, W.J. «Biochemical and Proteomic Analysis of Ubiquitination of Hsc70 and Hsp70 by the E3 Ligase CHIP». PLOS ONE, 10, 5, 26-05-2015. e0128240. DOI: 10.1371/journal.pone.0128240. ISSN: 1932-6203.
  9. 1 2 3 Ritossa, F. «A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in drosophila». Experientia, 18, 12, 12-1962, p. 571–573. DOI: 10.1007/BF02172188. ISSN: 0014-4754.
  10. ↑ Ritossa, F. «Discovery of the heat shock response». Cell Stress & Chaperones, 1, 2, 1996, p. 97. DOI: 10.1379/1466-1268(1996)001<0097:DOTHSR>2.3.CO;2. ISSN: 1355-8145. PMC: 248460. PMID: 9222594.
  11. ↑ Matz, J.; Blake, M.; Tatelman, H.; Lavoi, K.; Holbrook, N. «Characterization and regulation of cold-induced heat shock protein expression in mouse brown adipose tissue». American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 269, 1, 01-07-1995, p. R38–R47. DOI: 10.1152/ajpregu.1995.269.1.R38. ISSN: 0363-6119.
  12. ↑ Cao, Y.; Ohwatari, N.; Matsumoto, T.; Kosaka, M.; Ohtsuru, A. «TGF-β1 mediates 70-kDa heat shock protein induction due to ultraviolet irradiation in human skin fibroblasts». Pflügers Archiv European Journal of Physiology, 438, 3, 19-07-1999, p. 239–244. DOI: 10.1007/s004240050905. ISSN: 0031-6768.
  13. 1 2 Laplante, A.; Moulin, V.; Auger, F.; Landry, J.; Li, H. «Expression of Heat Shock Proteins in Mouse Skin During Wound Healing». Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 46, 11, 11-1998, p. 1291–1301. DOI: 10.1177/002215549804601109. ISSN: 0022-1554.
  14. ↑ Akhter, S.; Chakraborty, S.; Moutinho, D.; Álvarez-Coiradas, E.; Rosa, I. «The human VGF-derived bioactive peptide TLQP-21 binds heat shock 71 kDa protein 8 (HSPA8)on the surface of SH-SY5Y cells». PLOS ONE, 12, 9, 21-09-2017. e0185176. DOI: 10.1371/journal.pone.0185176. ISSN: 1932-6203.
  15. 1 2 Mayer, M.P. «Hsp70 chaperone dynamics and molecular mechanism». Trends in Biochemical Sciences, 38, 10, 10-2013, p. 507–514. DOI: 10.1016/j.tibs.2013.08.001. ISSN: 0968-0004.
  16. 1 2 Kityk, R.; Kopp, J.; Sinning, I.; Mayer, M.P. «Structure and Dynamics of the ATP-Bound Open Conformation of Hsp70 Chaperones». Molecular Cell, 48, 6, 12-2012, p. 863–874. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.09.023. ISSN: 1097-2765.
  17. ↑ Mayer, M.P.; Gierasch, L.M. «Recent advances in the structural and mechanistic aspects of Hsp70 molecular chaperones». Journal of Biological Chemistry, 294, 6, 2-2019, p. 2085–2097. DOI: 10.1074/jbc.rev118.002810. ISSN: 0021-9258.
  18. 1 2 3 Kowalczyk, M.; Owczarek, A.; Suchanek-Raif, R.; Kucia, K.; Kowalski, J. «An association study of the HSPA8 gene polymorphisms with schizophrenia in a Polish population». Cell Stress and Chaperones, 27, 1, 1-2022, p. 71–82. DOI: 10.1007/s12192-021-01249-7. ISSN: 1355-8145.
  19. ↑ Florin, Luise; Becker, Katrin A.; Sapp, Cornelia; Lambert, Carsten; Sirma, Hüseyin «Nuclear Translocation of Papillomavirus Minor Capsid Protein L2 Requires Hsc70». Journal of Virology, 78, 11, 6-2004, p. 5546–5553. DOI: 10.1128/jvi.78.11.5546-5553.2004. ISSN: 0022-538X.
  20. ↑ Rauch, J.N.; Gestwicki, J.E. «Binding of Human Nucleotide Exchange Factors to Heat Shock Protein 70 (Hsp70) Generates Functionally Distinct Complexes in Vitro». Journal of Biological Chemistry, 289, 3, 1-2014, p. 1402–1414. DOI: 10.1074/jbc.m113.521997. ISSN: 0021-9258.
  21. ↑ Bański, Piotr; Mahboubi, Hicham; Kodiha, Mohamed; Shrivastava, Sanhita; Kanagaratham, Cynthia «Nucleolar Targeting of the Chaperone Hsc70 Is Regulated by Stress, Cell Signaling, and a Composite Targeting Signal Which Is Controlled by Autoinhibition». Journal of Biological Chemistry, 285, 28, 7-2010, p. 21858–21867. DOI: 10.1074/jbc.m110.117291. ISSN: 0021-9258.
  22. 1 2 3 4 5 6 Wu, E.; He, W.; Wu, C.; Chen, Z.; Zhou, S. «HSPA8 acts as an amyloidase to suppress necroptosis by inhibiting and reversing functional amyloid formation». Cell Research, 33, 11, 11-2023, p. 851–866. DOI: 10.1038/s41422-023-00859-3. ISSN: 1748-7838.
  23. 1 2 Endicott, S.J. «Chaperone-mediated autophagy as a modulator of aging and longevity». Frontiers in Aging, 5, 02-12-2024. DOI: 10.3389/fragi.2024.1509400. ISSN: 2673-6217.
  24. 1 2 Sahu, R.; Kaushik, S.; Clement, C.C.; Cannizzo, E.S.; Scharf, B. «Microautophagy of Cytosolic Proteins by Late Endosomes». Developmental Cell, 20, 1, 1-2011, p. 131–139. DOI: 10.1016/j.devcel.2010.12.003. ISSN: 1534-5807.
  25. 1 2 Li, Y.; Xue, Y.; Xu, X.; Wang, G.; Liu, Y. «A mitochondrial FUNDC1/HSC70 interaction organizes the proteostatic stress response at the risk of cell morbidity». The EMBO Journal, 38, 3, 27-12-2018. DOI: 10.15252/embj.201798786. ISSN: 0261-4189.
  26. ↑ Monneaux, F.; Lozano, J.M.; Patarroyo, M.E.; Briand, J.P.; Muller, S. «T cell recognition and therapeutic effect of a phosphorylated synthetic peptide of the 70K snRNP protein administered in MRL/lpr mice». European Journal of Immunology, 33, 2, 20-01-2003, p. 287–296. DOI: 10.1002/immu.200310002. ISSN: 0014-2980.
  27. ↑ Deffit, S.N.; Blum, J.S. «A central role for HSC70 in regulating antigen trafficking and MHC class II presentation». Molecular Immunology, 68, 2, 12-2015, p. 85–88. DOI: 10.1016/j.molimm.2015.04.007. ISSN: 0161-5890.
  28. 1 2 3 4 5 6 7 Dukay, B. «[10.3389/fphar.2019.00920. Heat-Shock Proteins in Neuroinflammation.]». Frontiers in Pharmacology., 27-08-2019.
  29. 1 2 Zhang, P.; Leu, J.; Murphy, M.E.; George, D.L.; Marmorstein, R. «Crystal structure of the stress-inducible human heat shock protein 70 substrate-binding domain in complex with peptide substrate». PloS One, 9, 7, 2014. e103518. DOI: 10.1371/journal.pone.0103518. ISSN: 1932-6203. PMC: 4110032. PMID: 25058147.
  30. 1 2 Singh, M.K.; Han, S.; Ju, S.; Ranbhise, J.S.; Ha, J. «Hsp70: A Multifunctional Chaperone in Maintaining Proteostasis and Its Implications in Human Disease». Cells, 14, 7, 29-03-2025, p. 509. DOI: 10.3390/cells14070509. ISSN: 2073-4409. PMC: 11989206. PMID: 40214463.
  31. 1 2 Taylor, I.R.; Ahmad, A.; Wu, T.; Nordhues, B.A.; Bhullar, A. «The disorderly conduct of Hsc70 and its interaction with the Alzheimer's-related Tau protein». Journal of Biological Chemistry, 293, 27, 7-2018, p. 10796–10809. DOI: 10.1074/jbc.RA118.002234.
  32. ↑ «Proteïna Tau». Viquipèdia, 22-08-2025.
  33. ↑ Murata, S.; Minami, Y.; Minami, M.; Chiba, T.; Tanaka, K. «CHIP is a chaperone‐dependent E3 ligase that ubiquitylates unfolded protein». EMBO reports, 2, 12, 12-2001, p. 1133–1138. DOI: 10.1093/embo-reports/kve246. ISSN: 1469-221X. PMC: 1084164. PMID: 11743028.
  34. 1 2 Choudhary, A.; Kumar, P.; Jagtap, Y.A.; Kinger, S.; Chandra Jha, H. «Mechanistic insights of molecular chaperone Hsp70: Pathogenesis of neurodegenerative diseases». Brain Network Disorders, 6-2025. DOI: 10.1016/j.bnd.2025.05.001.
  35. ↑ Khan, S.; Barve, K.H.; Kumar, M.S. «Recent Advancements in Pathogenesis, Diagnostics and Treatment of Alzheimer’s Disease». Current Neuropharmacology, 18, 11, 09-11-2020, p. 1106–1125. DOI: 10.2174/1570159X18666200528142429.
  36. ↑ Soria, J.A.; González, H.M.; Léger, G.C.. Alzheimer's disease. 167. Elsevier, 2019, p. 231–255. DOI 10.1016/b978-0-12-804766-8.00013-3. ISBN 978-0-12-804766-8.
  37. ↑ «Parkinson's disease». Viquipèdia, 22-10-2025.
  38. ↑ Beitz, J.M. «Parkinson's disease: a review». Frontiers in Bioscience-Scholar, 6, 1, 01-01-2014, p. 65–74. DOI: 10.2741/S415. ISSN: 1945-0516.
  39. ↑ Angot, E.; Steiner, J.A.; Hansen, C.; Li, J.Y.; Brundin, P. «Are synucleinopathies prion-like disorders?». The Lancet Neurology, 9, 11, 01-11-2010, p. 1128–1138. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70213-1. ISSN: 1474-4422. PMID: 20846907.
  40. ↑ Duan, W.; Mattson, M.P. «Dietary restriction and 2-deoxyglucose administration improve behavioral outcome and reduce degeneration of dopaminergic neurons in models of Parkinson's disease». Journal of Neuroscience Research, 57, 2, 1999, p. 195–206. DOI: 10.1002/(SICI)1097-4547(19990715)57:2<195::AID-JNR5>3.0.CO;2-P. ISSN: 1097-4547.
  41. ↑ Pelham, H.R. «Hsp70 accelerates the recovery of nucleolar morphology after heat shock.». The EMBO Journal, 3, 13, 12-1984, p. 3095–3100. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1984.tb02264.x. ISSN: 0261-4189. PMC: 557823. PMID: 6441707.
  42. ↑ Calderwood, S.K.; Khaleque, M.A.; Sawyer, D.B.; Ciocca, D.R. «Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis». Trends in Biochemical Sciences, 31, 3, 3-2006, p. 164–172. DOI: 10.1016/j.tibs.2006.01.006.
  43. ↑ Liu, T.; Daniels, C.K.; Cao, S. «Comprehensive review on the HSC70 functions, interactions with related molecules and involvement in clinical diseases and therapeutic potential». Pharmacology & Therapeutics, 136, 3, 12-2012, p. 354–374. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2012.08.014.
  44. 1 2 Chen, Q.; Chen, Y.; Bao, C.; Xiang, H.; Gao, Q. «Mechanism and complex roles of HSC70/HSPA8 in viral entry». Virus Research, 347, 9-2024, p. 199433. DOI: 10.1016/j.virusres.2024.199433.
  45. 1 2 Dhuriya, Yogesh K.; Sharma, Divakar «Necroptosis: a regulated inflammatory mode of cell death» (en anglès). Journal of Neuroinflammation, 15, 1, 12-2018. DOI: 10.1186/s12974-018-1235-0. ISSN: 1742-2094.
  46. 1 2 Wu, E.; Wu, C.; Jia, K.; Zhou, S.; Sun, L. «HSPA8 inhibitors augment cancer chemotherapeutic effectiveness via potentiating necroptosis». Molecular Biology of the Cell, 35, 8, 01-08-2024, p. ar108. DOI: 10.1091/mbc.E24-04-0194. ISSN: 1939-4586. PMC: 11321035. PMID: 38959101.
  47. 1 2 Dores-Silva, P.R.; Cauvi, D.M.; Coto, A.L.S.; Silva, N.S.M.; Borges, J.C. «Human heat shock cognate protein (HSC70/HSPA8) interacts with negatively charged phospholipids by a different mechanism than other HSP70s and brings HSP90 into membranes». Cell Stress and Chaperones, 26, 4, 7-2021, p. 671–684. DOI: 10.1007/s12192-021-01210-8. ISSN: 1355-8145.
  48. 1 2 Liu, J.; Song, Ke; L., Bingqi; Chen, Z.; Liu, Y. «The suppression of HSPA8 attenuates NLRP3 ubiquitination through SKP2 to promote pyroptosis in sepsis-induced lung injury». Cell & Bioscience, 14, 1, 02-05-2024. DOI: 10.1186/s13578-024-01239-z. ISSN: 2045-3701.
  49. 1 2 3 4 Chen, Junlin; Peng, Yulin; Zhou, Meirong; Che, Yilin; Zhao, Shilei «P23 acts as a negative regulator of ferroptosis in NSCLC by blocking GPX4 degradation via chaperone-mediated autophagy» (en anglès). Molecular Cancer, 24, 1, 02-10-2025. DOI: 10.1186/s12943-025-02439-y. ISSN: 1476-4598. PMC: 12492921. PMID: 41039570.
This article is issued from Viquipèdia. The text is available under Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 unless otherwise noted. Additional terms may apply for the media files.