Otoferlina
L'otoferlina és una proteïna que en humans està codificada pel gen OTOF.[6][7][8] Està implicat en la fusió de la membrana de les vesícules, i les mutacions en el gen OTOF s'associen amb una forma genètica de sordesa.
Funció
Hi ha dues formes de proteïna otoferlina. La forma curta de la proteïna té tres dominis C2 i un domini transmembrana carboxi-terminal únic que es troba també en el factor d'espermatogènesi de Caenorhabditis elegans FER-1 i la disferlina humana. La forma llarga té sis dominis C2.
La disferlina i la mioferlina són proteïnes que es troben en humans que són homòlogues a l'otoferlina. Tant la disferlina com la mioferlina tenen set dominis C2. Un domini C2 és un domini estructural de proteïnes implicat en l'orientació de proteïnes a les membranes cel·lulars.
C2A en la forma més llarga d'otoferlina, amb sis dominis C2, és estructuralment similar a la disferlina C2A. Tanmateix, el bucle 1 al lloc d'unió de calci (Ca 2+ ) de l'otoferlina C2A és significativament més curt que el bucle homòleg als dominis de disferlina i mioferlina C2A. Per tant, és incapaç d'unir-se al calci. L'otoferlina C2A tampoc és capaç d'unir-se als fosfolípids i, per tant, es diferencia estructuralment i funcionalment d'altres dominis C2.[9] No obstant això, l'homologia suggereix que aquesta proteïna pot estar implicada en la fusió de la membrana de la vesícula .
Similar a la disferlina i la mioferlina, l'otoferlina té un domini FerA i s'ha demostrat que el seu domini FerA interacciona amb lípids zwitteriònics de manera dependent del calci i amb lípids carregats negativament de manera independent del calci.[10] La càrrega estimada del domini FerA entre les proteïnes de ferlina varia significativament. A pH 7, la càrrega estimada de la disferlina és de -8,4 mentre que l'otoferlina FerA és de +8,5.[10] S'han trobat diverses variants de transcripció que codifiquen múltiples isoformes per a aquest gen.[8]
Paper en la sordesa
Les mutacions en el gen que codifica l'otoferlina són una causa d'una sordesa recessiva no sindròmica neurosensorial, DFNB9. El diagnòstic s'identifica mitjançant proves genètiques moleculars.
A l'octubre de 2023 s'han anunciat dos petits assaigs clínics per a una teràpia gènica que restaura l'Otoferlin defectuosa mitjançant un virus adenoassociat (AAV). Les dues teràpies gèniques experimentals són AAVAnc80-hOTOF i DB-OTO.[11][12]
Referències
- ↑ «Malalties que s'associen genèticament amb Otoferlina, vegeu/editeu les referències a wikidata».
- 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115155 - Ensembl, May 2017
- 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062372 – Ensembl, May 2017
- ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ Nature Genetics, 21, 4, 4-1999, p. 363–9. DOI: 10.1038/7693. PMID: 10192385.
- ↑ Human Mutation, 29, 6, 6-2008, p. 823–31. DOI: 10.1002/humu.20708. PMID: 18381613 [Consulta: free].
- 1 2 «Entrez Gene: OTOF otoferlin».
- ↑ Journal of Molecular Biology, 406, 3, 2-2011, p. 479–90. DOI: 10.1016/j.jmb.2010.12.031. PMID: 21216247.
- 1 2 Scientific Reports, 8, 1, 7-2018, p. 10949. Bibcode: 2018NatSR...810949H. DOI: 10.1038/s41598-018-29184-1. PMC: 6053371. PMID: 30026467.
- ↑ «Some deaf children in China can hear after gene therapy treatment» (en anglès). MIT Technology Review. [Consulta: 9 novembre 2023].
- ↑ «REGENERON SHARES PRELIMINARY RESULTS SHOWING GENE THERAPY IMPROVES AUDITORY RESPONSES IN CHILD WITH PROFOUND GENETIC HEARING LOSS». , 26 octubre 2023.
Bibliografia
- «An autosomal recessive nonsyndromic form of sensorineural hearing loss maps to 3p-DFNB6». Genome Research, 5, 3, 10-1995, p. 305–8. DOI: 10.1101/gr.5.3.305. PMID: 8593615.
- «Physical map of the region surrounding the OTOFERLIN locus on chromosome 2p22-p23». Genomics, 66, 1, 5-2000, p. 110–2. DOI: 10.1006/geno.2000.6185. PMID: 10843812.
- «Deafness heterogeneity in a Druze isolate from the Middle East: novel OTOF and PDS mutations, low prevalence of GJB2 35delG mutation and indication for a new DFNB locus». European Journal of Human Genetics, 8, 6, 6-2000, p. 437–42. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200489. PMID: 10878664.
- «OTOF encodes multiple long and short isoforms: genetic evidence that the long ones underlie recessive deafness DFNB9». American Journal of Human Genetics, 67, 3, 9-2000, p. 591–600. DOI: 10.1086/303049. PMC: 1287519. PMID: 10903124.
- «Q829X, a novel mutation in the gene encoding otoferlin (OTOF), is frequently found in Spanish patients with prelingual non-syndromic hearing loss». Journal of Medical Genetics, 39, 7, 7-2002, p. 502–6. DOI: 10.1136/jmg.39.7.502. PMC: 1735186. PMID: 12114484.
- «Substitutions in the conserved C2C domain of otoferlin cause DFNB9, a form of nonsyndromic autosomal recessive deafness». Neurobiology of Disease, 10, 2, 7-2002, p. 157–64. DOI: 10.1006/nbdi.2002.0488. PMID: 12127154.
- «Uncommon cytidine-homopolymer dimorphism in 5'-UTR of the human otoferlin gene». International Journal of Molecular Medicine, 11, 1, 1-2003, p. 63–4. DOI: 10.3892/ijmm.11.1.63. PMID: 12469219.
- «Non-syndromic recessive auditory neuropathy is the result of mutations in the otoferlin (OTOF) gene». Journal of Medical Genetics, 40, 1, 1-2003, p. 45–50. DOI: 10.1136/jmg.40.1.45. PMC: 1735255. PMID: 12525542.
- «Characterization of the interaction of the stress kinase SPAK with the Na+-K+-2Cl- cotransporter in the nervous system: evidence for a scaffolding role of the kinase». The Journal of Biological Chemistry, 278, 52, 12-2003, p. 52848–56. DOI: 10.1074/jbc.M309436200. PMID: 14563843.
- «OTOF mutations revealed by genetic analysis of hearing loss families including a potential temperature sensitive auditory neuropathy allele». Journal of Medical Genetics, 43, 7, 7-2006, p. 576–81. DOI: 10.1136/jmg.2005.038612. PMC: 2593030. PMID: 16371502.
- «Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse». Cell, 127, 2, 10-2006, p. 277–89. DOI: 10.1016/j.cell.2006.08.040. PMID: 17055430.