Riboswitch

Una representació 3D del riboswitch de lisina (codi PDB: 3DIL, tubs taronja i blau) unit a la lisina (mostrada com a esferes grises, vermelles i blaves a la part superior central de l'estructura)

En biologia molecular, un riboswitch és un segment regulador d'una molècula d'ARN missatger que s'uneix a una molècula petita, cosa que provoca un canvi en la producció de les proteïnes codificades per l'ARNm.[1][2][3][4] Així, un ARNm que conté un riboswitch està directament implicat en la regulació de la seva pròpia activitat, en resposta a les concentracions de la seva molècula efectora. El descobriment que els organismes moderns utilitzen l'ARN per unir-se a molècules petites i discriminar contra anàlegs estretament relacionats, va ampliar les capacitats naturals conegudes de l'ARN més enllà de la seva capacitat de codificar proteïnes, catalitzar reaccions o unir-se a altres macromolècules d'ARN o proteïnes.

La definició original del terme "riboswitch" especificava que detecten directament concentracions de metabòlits de molècules petites.[5] Tot i que aquesta definició continua sent d'ús comú, alguns biòlegs han utilitzat una definició més àmplia que inclou altres ARN cis-reguladors. Tanmateix, aquest article només tractarà els riboswitchs que s'uneixen a metabòlits.

La majoria dels riboswitchs coneguts es troben en bacteris, però s'han descobert riboswitchs funcionals d'un tipus (el riboswitch TPP) en arquees, plantes i certs fongs. També s'han predit riboswitchs TPP en arquees,[6] però no s'han provat experimentalment.

Exemples de tres riboswitches amb els seus lligands naturals. D'esquerra a dreta: el riboswitch SAM (codi PDB: 3gx5), el riboswitch FMN (2yie) i el riboswitch de lisina (ID PDB: 3d0u)

Història i descobriment

Abans del descobriment dels riboswitches, el mecanisme pel qual es regulaven alguns gens implicats en múltiples vies metabòliques continuava sent misteriós. L'evidència acumulada suggeria cada cop més la idea, aleshores sense precedents, que els ARNm implicats podrien unir-se directament als metabòlits, per afectar la seva pròpia regulació. Aquestes dades incloïen estructures secundàries d'ARN conservades que sovint es troben a les regions no traduïdes (UTR) dels gens rellevants i l'èxit dels procediments per crear ARN artificials d'unió a petites molècules anomenats aptàmers.[7][8][9][10][11] El 2002 es van publicar les primeres proves completes de múltiples classes de riboswitches, incloent-hi assaigs d'unió sense proteïnes, i es van establir els riboswitches d'unió a metabòlits com un nou mecanisme de regulació gènica.[12][13][14][15]

Molts dels primers riboswitches que es van descobrir corresponien a "motius" (patrons) de seqüències conservades en UTR 5' que semblaven correspondre a un ARN estructurat. Per exemple, l'anàlisi comparativa de les regions aigües amunt de diversos gens que s'esperava que estiguessin coregulats va conduir a la descripció de la caixa S[16] (ara el riboswitch SAM-I), la caixa THI[17] (una regió dins del riboswitch TPP), l'element RFN[18] (ara el riboswitch FMN) i la caixa B12[19] (una part del riboswitch de cobalamina), i en alguns casos demostracions experimentals que estaven implicats en la regulació gènica mitjançant un mecanisme desconegut. La bioinformàtica ha jugat un paper en descobriments més recents, amb una automatització creixent de l'estratègia bàsica de genòmica comparativa. Barrick et al. (2004)[20] van utilitzar BLAST per trobar UTR homòlegs a tots els UTR en Bacillus subtilis. Alguns d'aquests conjunts homòlegs es van inspeccionar per determinar la seva estructura conservada, donant lloc a 10 motius semblants a l'ARN. Tres d'aquests es van confirmar experimentalment posteriorment com els riboswitches glmS, glicina i PreQ1-I (vegeu més avall). Esforços posteriors de genòmica comparativa utilitzant tàxons addicionals de bacteris i algoritmes informàtics millorats han identificat més riboswitches que s'han confirmat experimentalment, així com estructures d'ARN conservades que es planteja la hipòtesi que funcionen com a riboswitches.[21][22][23]

Mecanismes

Un riboswitch sol consistir en un aptàmer (color negre) acoblat a una plataforma d'expressió estructurada (color vermell). Quan un lligand s'uneix al riboswitch, la plataforma d'expressió queda disponible per a l'expressió gènica.[24]


Els riboswitches sovint es divideixen conceptualment en dues parts: un aptàmer i una plataforma d'expressió. L'aptàmer s'uneix directament a la petita molècula i la plataforma d'expressió pateix canvis estructurals en resposta als canvis de l'aptàmer. La plataforma d'expressió és la que regula l'expressió gènica.

Les plataformes d'expressió normalment desactiven l'expressió gènica en resposta a la petita molècula, però algunes l'activen. Els següents mecanismes de riboswitch s'han demostrat experimentalment.

  • La formació de forquilles de terminació de transcripció independents de rho controlada per riboswitchs condueix a una terminació prematura de la transcripció.
  • El plegament mediat per riboswitch segresta el lloc d'unió als ribosomes, inhibint així la traducció.
  • El riboswitch és un ribozim que es trenca a si mateix en presència de concentracions suficients del seu metabòlit.
  • Les estructures alternatives dels riboswitchs afecten l'empalmament del pre-mRNA.
    • Un riboswitch TPP en Neurospora crassa (un fong) controla l'empalmament alternatiu per produir condicionalment un marc de lectura obert aigües amunt (uORF), afectant així l'expressió dels gens aigües avall[25]
    • Un riboswitch TPP en plantes modifica l'empalmament i el processament alternatiu de l'extrem 3'[26][27]
  • Un riboswitch en Clostridium acetobutylicum regula un gen adjacent que no forma part del mateix transcrit d'ARNm. En aquesta regulació, el riboswitch interfereix amb la transcripció del gen. El mecanisme és incert, però pot ser causat per xocs entre dues unitats d'ARN polimerasa, ja que transcriuen simultàniament el mateix ADN.[28]
  • Un riboswitch en Listeria monocytogenes regula l'expressió del seu gen posterior. Tanmateix, els transcrits del riboswitch modulen posteriorment l'expressió d'un gen situat en una altra part del genoma.[29] Aquesta regulació trans es produeix mitjançant l'aparellament de bases amb l'ARNm del gen distal. A mesura que augmenta la temperatura del bacteri, el riboswitch es fon, permetent la transcripció. Una investigació no publicada de grau va crear un riboswitch o "termosensor" similar mitjançant mutagènesi aleatòria de la seqüència de Listeria monocytogenes.[30]

Tipus

Estructura secundària d'un riboswitch de purina de Bacillus subtilis

La següent és una llista de riboswitches validats experimentalment, organitzats per lligand.

  • Riboswitch de cobalamina (també element B12), que s'uneix a l'adenosilcobalamina (la forma coenzim de la vitamina B12) o a l'aquocobalamina per regular la biosíntesi de cobalamina i el transport de cobalamina i metabòlits similars, i altres gens.
  • Els riboswitches AMP-GMP cíclics s'uneixen a la molècula de senyalització AMP-GMP cíclic. Aquests riboswitches estan estructuralment relacionats amb els riboswitches di-GMP-I cíclics (vegeu també "di-GMP cíclic" a continuació).
  • Els riboswitches di-AMP cíclics (també anomenats ydaO/yuaA) s'uneixen a la molècula de senyalització di-AMP cíclic.
  • Els riboswitches di-GMP cíclics s'uneixen a la molècula de senyalització di-GMP cíclic per regular una varietat de gens controlats per aquest segon missatger. Es coneixen dues classes de riboswitches di-GMP cíclics: riboswitches di-GMP-I cíclics i riboswitches di-GMP-II cíclics. Aquestes classes no semblen estar relacionades estructuralment.
  • Els riboswitches de fluorur detecten ions de fluorur i funcionen per sobreviure a alts nivells de fluorur.
  • El riboswitch FMN (també element RFN) s'uneix al mononucleòtid de flavina (FMN) per regular la biosíntesi i el transport de riboflavina.
  • El riboswitch glmS, que és un ribozim que es trenca quan hi ha una concentració suficient de glucosamina-6-fosfat.
  • Els riboswitches de glutamina s'uneixen a la glutamina per regular els gens implicats en el metabolisme de la glutamina i el nitrogen, així com pèptids curts de funció desconeguda. Es coneixen dues classes de riboswitches de glutamina: el motiu d'ARN glnA i el motiu pèptid aigües avall. Es creu que aquestes classes estan relacionades estructuralment (vegeu les discussions en aquests articles).
  • El riboswitch de glicina s'uneix a la glicina per regular els gens del metabolisme de la glicina, inclòs l'ús de la glicina com a font d'energia. Abans del 2012, es creia que aquest riboswitch era l'únic que presentava unió cooperativa, ja que conté aptàmers duals contigus. Tot i que ja no es demostra que sigui cooperatiu, la causa dels aptàmers duals encara continua sent ambigua.[1]
  • El riboswitch de lisina (també caixa L) s'uneix a la lisina per regular la biosíntesi, el catabolisme i el transport de la lisina.
  • Els riboswitchs de manganès s'uneixen a ions de manganès.
  • Els riboswitchs de NiCo s'uneixen als ions metàl·lics níquel i cobalt.
  • Els riboswitchs PreQ1 s'uneixen a la pre-queuosina1 per regular els gens implicats en la síntesi o el transport d'aquest precursor a la queuosina. Es coneixen tres classes completament diferents de riboswitchs PreQ1: riboswitchs PreQ1-I, riboswitchs PreQ1-II i riboswitchs PreQ1-III. El domini d'unió dels riboswitchs PreQ1-I és inusualment petit entre els riboswitchs naturals. Els riboswitches PreQ1-II, que només es troben en certes espècies dels gèneres Streptococcus i Lactococcus, tenen una estructura completament diferent i són més grans, igual que els riboswitches PreQ1-III.
  • Els riboswitches de purina s'uneixen a les purines per regular el metabolisme i el transport de les purines. Diferents formes del riboswitch de purina s'uneixen a la guanina (una forma originalment coneguda com a caixa G) o a l'adenina. L'especificitat de la guanina o de l'adenina depèn completament de les interaccions de Watson-Crick amb una sola pirimidina al riboswitch a la posició Y74. Al riboswitch de guanina, aquest residu sempre és una citosina (és a dir, C74), al residu d'adenina sempre és un uracil (és a dir, U74). Els tipus homòlegs de riboswitches de purina s'uneixen a la desoxiguanosina, però tenen diferències més significatives que una mutació d'un sol nucleòtid. Els riboswitches SAH s'uneixen a la S-adenosilhomocisteïna per regular els gens implicats en el reciclatge d'aquest metabòlit que es produeix quan s'utilitza la S-adenosilmetionina en reaccions de metilació.
  • Els riboswitches SAM s'uneixen a la S-adenosilmetionina (SAM) per regular la biosíntesi i el transport de metionina i SAM. Es coneixen tres riboswitches SAM diferents: SAM-I (originalment anomenat S-box), SAM-II i el riboswitch SMK box. El SAM-I està molt estès en els bacteris, però el SAM-II només es troba en alfa-, beta- i alguns gammaproteobacteris. El riboswitch SMK box només es troba a l'ordre Lactobacillales. Aquestes tres varietats de riboswitches no tenen similituds òbvies pel que fa a la seqüència o l'estructura. Una quarta varietat, els riboswitches SAM-IV, sembla tenir un nucli d'unió a lligands similar al dels riboswitches SAM-I, però en el context d'una estructura diferent.
  • Els riboswitches SAM-SAH s'uneixen tant a SAM com a SAH amb afinitats similars. Com que sempre es troben en una posició per regular gens que codifiquen la metionina adenosiltransferasa, es va proposar que només la seva unió a SAM és fisiològicament rellevant.
  • Els riboswitches de tetrahidrofolat s'uneixen al tetrahidrofolat per regular la síntesi i els gens de transport.
  • Els riboswitches TPP (també THI-box) s'uneixen al pirofosfat de tiamina (TPP) per regular la biosíntesi i el transport de tiamina, així com el transport de metabòlits similars. És l'únic riboswitch trobat fins ara en eucariotes.[2]
  • Els riboswitches ZMP/ZTP detecten ZMP i ZTP, que són subproductes del metabolisme de purines de novo quan els nivells de 10-formiltetrahidrofolat són baixos.

Presumibles riboswitches:

  • Es presumeix que el motiu d'ARN Moco s'uneix al cofactor de molibdè per regular els gens implicats en la biosíntesi i el transport d'aquest coenzim, així com els enzims que l'utilitzen o els seus derivats com a cofactor.

Els riboswitches candidats que s'uneixen a metabòlits s'han identificat mitjançant bioinformàtica, i tenen estructures secundàries moderadament complexes i diverses posicions de nucleòtids altament conservades, ja que aquestes característiques són típiques dels riboswitches que s'han d'unir específicament a una molècula petita. Els candidats a riboswitches també es troben consistentment als UTR 5' dels gens codificants de proteïnes, i aquests gens suggereixen la unió a metabòlits, ja que aquestes també són característiques de la majoria de riboswitches coneguts. Els candidats a riboswitches hipotètics que són altament coherents amb els criteris anteriors són els següents: motiu d'ARN crcB, motiu d'ARN manA, motiu d'ARN pfl, líder ydaO/yuaA, motiu d'ARN yjdF, líder ykkC-yxkD (i motiu d'ARN ykkC-III relacionat) i el líder yybP-ykoY. Les funcions d'aquests hipotètics riboswitches continuen sent desconegudes.

Models computacionals

Els riboswitches també s'han investigat mitjançant enfocaments in silico.[31][32][33] En particular, les solucions per a la predicció de riboswitches es poden dividir en dues grans categories:

  • cercadors de gens riboswitch, és a dir, sistemes destinats a descobrir riboswitches mitjançant inspeccions genòmiques, basats principalment en mecanismes de cerca de motius. Aquest grup conté Infernal, el component fundador de la base de dades Rfam,[34] i eines més específiques com ara RibEx[35] o RiboSW.[36]
  • predictors de commutació conformacional, és a dir, mètodes basats en una classificació estructural d'estructures alternatives, com ara paRNAss,[37] RNAshapes[38] i RNAbor.[39] A més, també s'han proposat enfocaments específics de famílies per a la predicció d'estructures ON/OFF.[40]

L'eina SwiSpot [41] cobreix d'alguna manera els dos grups, ja que utilitza prediccions conformacionals per avaluar la presència de riboswitches.

Altres investigacions computacionals examinen les propietats de drogabilitat dels llocs d'unió dels riboswitchs, avaluant la seva potència com a possibles noves dianes farmacològiques.[42][43][44] A més, s'han aplicat models generatius com ara màquines de Boltzmann restringides per aprendre dependències de seqüències i dissenyar riboswitchs d'ARN funcionals de novo.[45]

La hipòtesi del món de l'ARN

Els riboswitches demostren que l'ARN natural pot unir-se a petites molècules específicament, una capacitat que molts anteriorment creien que era del domini de les proteïnes o dels ARN construïts artificialment anomenats aptàmers. L'existència de riboswitches en tots els dominis de la vida, per tant, dóna suport a la hipòtesi del món de l'ARN, que sosté que la vida va existir originalment utilitzant només ARN, i les proteïnes van venir més tard; aquesta hipòtesi requereix que totes les funcions crítiques realitzades per les proteïnes (inclosa la unió a petites molècules) poguessin ser realitzades per l'ARN. S'ha suggerit que alguns riboswitches podrien representar sistemes reguladors antics, o fins i tot restes de ribozims del món de l'ARN, els dominis d'unió dels quals es conserven.[46][47][48]

Com a dianes antibiòtiques

L'ARN ja és una diana farmacològica emergent.[49] Múltiples factors contribueixen als riboswitches com a dianes per a nous antibiòtics:[50][51][52]

  • La seva capacitat d'unir-se a petites molècules amb alta afinitat combinada els fa adequats per a la focalització de fàrmacs.
  • Alguns riboswitches contenen llocs d'unió que mostren característiques prometedores pel que fa a la capacitat de ser tractats amb fàrmacs.[53]
  • L'absència de riboswitches en les cèl·lules eucariotes els permet ser objectius altament específics per a nous antibiòtics.
  • S'ha demostrat que la inhibició d'alguns riboswitches és eficaç per provocar la mort cel·lular bacteriana.

De fet, s'ha demostrat que alguns antibiòtics, el mecanisme d'acció dels quals es va desconèixer durant dècades, operen dirigint-se als riboswitchs.[54] Per exemple, quan l'antibiòtic piritiamina entra a la cèl·lula, es metabolitza en pirofosfat de piritiamina. S'ha demostrat que el pirofosfat de piritiamina s'uneix i activa el riboswitch TPP, fent que la cèl·lula cessi la síntesi i la importació de TPP. Com que el pirofosfat de piritiamina no substitueix el TPP com a coenzim, la cèl·lula mor.

Riboswitches dissenyats

Com que els riboswitches són un mètode eficaç per controlar l'expressió gènica en organismes naturals, hi ha hagut interès en l'enginyeria de riboswitches artificials[55][56][57][58] per a aplicacions industrials i mèdiques com ara la teràpia gènica.[59][60]

Referències

  1. ↑ Trends in Biochemical Sciences, 29, 1, 1-2004, p. 11–17. DOI: 10.1016/j.tibs.2003.11.004. PMID: 14729327.
  2. ↑ Current Opinion in Structural Biology, 15, 3, 6-2005, p. 342–348. DOI: 10.1016/j.sbi.2005.05.003. PMID: 15919195.
  3. ↑ Trends in Genetics, 20, 1, 1-2004, p. 44–50. DOI: 10.1016/j.tig.2003.11.008. PMID: 14698618.
  4. ↑ Current Opinion in Structural Biology, 16, 3, 6-2006, p. 299–306. DOI: 10.1016/j.sbi.2006.05.001. PMID: 16707260.
  5. ↑ Chemistry & Biology, 9, 9, 9-2002, p. 1043–1049. DOI: 10.1016/S1074-5521(02)00224-7. PMID: 12323379 [Consulta: free].
  6. ↑ RNA, 9, 6, 6-2003, p. 644–647. DOI: 10.1261/rna.5090103. PMC: 1370431. PMID: 12756322.
  7. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 97, 13, 6-2000, p. 7190–7195. Bibcode: 2000PNAS...97.7190N. DOI: 10.1073/pnas.130013897. PMC: 16521. PMID: 10852957 [Consulta: free].
  8. ↑ Trends in Genetics, 15, 11, 11-1999, p. 439–442. DOI: 10.1016/S0168-9525(99)01856-9. PMID: 10529804.
  9. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 17, 8-2001, p. 9736–9741. DOI: 10.1073/pnas.161168098. PMC: 55522. PMID: 11470904 [Consulta: free].
  10. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 17, 8-2001, p. 9465–9467. Bibcode: 2001PNAS...98.9465S. DOI: 10.1073/pnas.181334498. PMC: 55472. PMID: 11504932 [Consulta: free].
  11. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94, 1, 1-1997, p. 59–64. Bibcode: 1997PNAS...94...59G. DOI: 10.1073/pnas.94.1.59. PMC: 19236. PMID: 8990161 [Consulta: free].
  12. ↑ Chemistry & Biology, 9, 9, 9-2002, p. 1043–1049. DOI: 10.1016/S1074-5521(02)00224-7. PMID: 12323379 [Consulta: free].
  13. ↑ Cell, 111, 5, 11-2002, p. 747–756. DOI: 10.1016/S0092-8674(02)01134-0. PMID: 12464185 [Consulta: free].
  14. ↑ Nature, 419, 6910, 10-2002, p. 952–956. Bibcode: 2002Natur.419..952W. DOI: 10.1038/nature01145. PMID: 12410317.
  15. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99, 25, 12-2002, p. 15908–15913. Bibcode: 2002PNAS...9915908W. DOI: 10.1073/pnas.212628899. PMC: 138538. PMID: 12456892 [Consulta: free].
  16. ↑ Molecular Microbiology, 30, 4, 11-1998, p. 737–749. DOI: 10.1046/j.1365-2958.1998.01105.x. PMID: 10094622 [Consulta: free].
  17. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 17, 8-2001, p. 9736–9741. DOI: 10.1073/pnas.161168098. PMC: 55522. PMID: 11470904 [Consulta: free].
  18. ↑ Trends in Genetics, 15, 11, 11-1999, p. 439–442. DOI: 10.1016/S0168-9525(99)01856-9. PMID: 10529804.
  19. ↑ Journal of Bacteriology, 179, 12, 6-1997, p. 4039–4042. DOI: 10.1128/jb.179.12.4039-4042.1997. PMC: 179215. PMID: 9190822.
  20. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101, 17, 4-2004, p. 6421–6426. Bibcode: 2004PNAS..101.6421B. DOI: 10.1073/pnas.0308014101. PMC: 404060. PMID: 15096624 [Consulta: free].
  21. ↑ Genome Biology, 6, 8, 2005. DOI: 10.1186/gb-2005-6-8-r70. PMC: 1273637. PMID: 16086852 [Consulta: free].
  22. ↑ Nucleic Acids Research, 35, 14, 2007, p. 4809–4819. DOI: 10.1093/nar/gkm487. PMC: 1950547. PMID: 17621584.
  23. ↑ Genome Biology, 11, 3, 3-2010. Bibcode: 2010GenBi..11..R31W. DOI: 10.1186/gb-2010-11-3-r31. PMC: 2864571. PMID: 20230605 [Consulta: free].
  24. ↑ Qi, Lei; Lucks, Julius B.; Liu, Chang C.; Mutalik, Vivek K.; Arkin, Adam P. (en anglès) Nucleic Acids Research, 40, 12, 7-2012, p. 5775–5786. DOI: 10.1093/nar/gks168. ISSN: 1362-4962. PMC: 3384300. PMID: 22383579.
  25. ↑ Nature, 447, 7143, 5-2007, p. 497–500. Bibcode: 2007Natur.447..497C. DOI: 10.1038/nature05769. PMID: 17468745.
  26. ↑ The Plant Cell, 19, 11, 11-2007, p. 3437–3450. DOI: 10.1105/tpc.107.053645. PMC: 2174889. PMID: 17993623.
  27. ↑ Genes & Development, 21, 22, 11-2007, p. 2874–2879. DOI: 10.1101/gad.443907. PMC: 2049190. PMID: 18006684.
  28. ↑ Nucleic Acids Research, 36, 18, 10-2008, p. 5955–5969. DOI: 10.1093/nar/gkn601. PMC: 2566862. PMID: 18812398.
  29. ↑ Cell, 139, 4, 11-2009, p. 770–779. Bibcode: 2009Cell..139..770L. DOI: 10.1016/j.cell.2009.08.046. PMID: 19914169 [Consulta: free].
  30. ↑ «Team:BYU Provo/Results - 2011.igem.org» (en anglès). 2011.igem.org.
  31. ↑ Barrick JE. «Predicting Riboswitch Regulation on a Genomic Scale». A: Riboswitches (en anglès). 540, 2009, p. 1–13 (Methods in Molecular Biology). DOI 10.1007/978-1-59745-558-9_1. ISBN 978-1-934115-88-6.
  32. ↑ RNA Biology, 7, 1, 1-2010, p. 90–97. DOI: 10.4161/rna.7.1.10657. PMID: 20061789 [Consulta: free].
  33. ↑ Chen, Shi-Jie. Computational methods for understanding riboswitches / Methods in Enzymology, vol 553 (en anglès). Academic Press, 2015. ISBN 978-0-12-801618-3.
  34. ↑ Bioinformatics, 25, 10, 5-2009, p. 1335–1337. DOI: 10.1093/bioinformatics/btp157. PMC: 2732312. PMID: 19307242.
  35. ↑ Nucleic Acids Research, 33, Web Server issue, 7-2005, p. W690-2. DOI: 10.1093/nar/gki445. PMC: 1160206. PMID: 15980564.
  36. ↑ RNA, 15, 7, 7-2009, p. 1426–1430. DOI: 10.1261/rna.1623809. PMC: 2704089. PMID: 19460868.
  37. ↑ Bioinformatics, 20, 10, 7-2004, p. 1573–1582. DOI: 10.1093/bioinformatics/bth129. PMID: 14962925 [Consulta: free].
  38. ↑ Bioinformatics, 31, 3, 2-2015, p. 423–425. DOI: 10.1093/bioinformatics/btu649. PMC: 4308662. PMID: 25273103.
  39. ↑ Bioinformatics, 23, 16, 8-2007, p. 2054–2062. DOI: 10.1093/bioinformatics/btm314. PMID: 17573364 [Consulta: free].
  40. ↑ BMC Bioinformatics, 13, Suppl 5, 4-2012. DOI: 10.1186/1471-2105-13-S5-S6. PMC: 3358666. PMID: 22537010 [Consulta: free].
  41. ↑ Bioinformatics, 32, 21, 11-2016, p. 3252–3259. DOI: 10.1093/bioinformatics/btw401. PMID: 27378291 [Consulta: free].
  42. ↑ Rekand, Illimar Hugo; Brenk, Ruth Journal of Chemical Information and Modeling, 61, 8, 23-08-2021, p. 4068–4081. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00155. ISSN: 1549-9596. PMC: 8389535. PMID: 34286972 [Consulta: 12 març 2024].
  43. ↑ Ramaswamy Krishnan, Sowmya; Roy, Arijit; Wong, Limsoon; Gromiha, M Michael Nucleic Acids Research, 53, 6, 11-04-2025, p. 239. DOI: 10.1093/nar/gkaf239. ISSN: 1362-4962. PMC: 11963762. PMID: 40173014 [Consulta: 10 juny 2025].
  44. ↑ Xie, Jingru; Frank, Aaron T. ACS Medicinal Chemistry Letters, 12, 6, 10-06-2021, p. 928–934. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00068. PMC: 8201482. PMID: 34141071 [Consulta: 10 juny 2025].
  45. ↑ Fernandez-de-Cossio-Diaz, Jorge; Hardouin, Pierre; Lyonnet du Moutier, Francois-Xavier; Di Gioacchino, Andrea; Marchand, Bertrand (en anglès) Nature Communications, 16, 1, 18-12-2025, p. 11223. DOI: 10.1038/s41467-025-66265-y. ISSN: 2041-1723. PMC: 12714719. PMID: 41413030.
  46. ↑ Nature, 419, 6910, 10-2002, p. 952–956. Bibcode: 2002Natur.419..952W. DOI: 10.1038/nature01145. PMID: 12410317.
  47. ↑ Genome Biology, 6, 8, 2005. DOI: 10.1186/gb-2005-6-8-r70. PMC: 1273637. PMID: 16086852 [Consulta: free].
  48. ↑ RNA, 14, 6, 6-2008, p. 993–1002. DOI: 10.1261/rna.908408. PMC: 2390802. PMID: 18430893.
  49. ↑ Yu, Ai-Ming; Choi, Young Hee; Tu, Mei-Juan Pharmacological Reviews, 72, 4, 2020, p. 862–898. DOI: 10.1124/pr.120.019554. ISSN: 1521-0081. PMC: 7495341. PMID: 32929000.
  50. ↑ Panchal, Vipul; Brenk, Ruth Antibiotics, 10, 1, 1-2021, p. 45. DOI: 10.3390/antibiotics10010045. PMC: 7824784. PMID: 33466288 [Consulta: free].
  51. ↑ Hewitt, William M.; Calabrese, David R.; Schneekloth, John S. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 27, 11, 01-06-2019, p. 2253–2260. DOI: 10.1016/j.bmc.2019.04.010. ISSN: 0968-0896. PMC: 8283815. PMID: 30982658.
  52. ↑ Rekand, Illimar Hugo; Brenk, Ruth Journal of Chemical Information and Modeling, 61, 8, 23-08-2021, p. 4068–4081. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00155. ISSN: 1549-9596. PMC: 8389535. PMID: 34286972 [Consulta: 12 març 2024].
  53. ↑ Rekand, Illimar; Brenk, Ruth Future Med Chem, 9, 14, 2017, p. 1649–1662. DOI: 10.4155/fmc-2017-0063. PMID: 28925284.
  54. ↑ Nature Biotechnology, 24, 12, 12-2006, p. 1558–1564. DOI: 10.1038/nbt1268. PMID: 17160062.
  55. ↑ Journal of Biotechnology, 124, 1, 6-2006, p. 4–11. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2005.12.006. PMID: 16442180.
  56. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107, 7, 2-2010, p. 2830–2835. Bibcode: 2010PNAS..107.2830D. DOI: 10.1073/pnas.0911209107. PMC: 2840279. PMID: 20133756 [Consulta: free].
  57. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107, 14, 4-2010, p. 6204–6209. Bibcode: 2010PNAS..107.6204V. DOI: 10.1073/pnas.0914423107. PMC: 2852001. PMID: 20308585 [Consulta: free].
  58. ↑ Fernandez-de-Cossio-Diaz, Jorge; Hardouin, Pierre; Moutier, Francois-Xavier Lyonnet du; Gioacchino, Andrea Di; Marchand, Bertrand (en anglès) Nature Communications, 16, 1, 2025. Bibcode: 2025NatCo..1611223F. DOI: 10.1038/s41467-025-66265-y. PMC: 12714719. PMID: 41413030.
  59. ↑ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111, 5, 2-2014, p. E554–562. Bibcode: 2014PNAS..111E.554K. DOI: 10.1073/pnas.1318563111. PMC: 3918795. PMID: 24449891 [Consulta: free].
  60. ↑ Molecular Therapy, 23, 10, 10-2015, p. 1582–1591. DOI: 10.1038/mt.2015.123. PMC: 4817922. PMID: 26137851.
This article is issued from Viquipèdia. The text is available under Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 unless otherwise noted. Additional terms may apply for the media files.