Éplérénone

Éplérénone
Image illustrative de l’article Éplérénone
Représentation 2D de l'éplérénone
Identification
Nom UICPA methyl (1R,2S,9R,10R,11S,14R,15S,17R)-2,15-dimethyl-5,5'-dioxospiro[18-oxapentacyclo[8.8.0.01,17.02,7.011,15]octadec-6-ene-14,2'-oxolane]-9-carboxylate
Synonymes

Inspira

No CAS 107724-20-9
No ECHA 100.106.615
Code ATC C03DA04
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C24H30O6  [Isomères]
Masse molaire[2] 414,491 4 ± 0,023 1 g/mol
C 69,54 %, H 7,3 %, O 23,16 %,
pKa Neutre à pH physiologique[1]
Propriétés physiques
Solubilité Pratiquement insoluble dans l'eau : 0,009 mg/mL[3]
Écotoxicologie
LogP 1,3 [4]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 70%[5]
Métabolisme Hydroxylation en métabolites inactifs par le CYP3A4
Demi-vie d’élim. 3 à 6 h
Excrétion

Urines ~ 67% , Selles ~ 32%

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Diurétique, antagoniste de l'aldostérone
Voie d’administration Voie orale
Grossesse Prudence en l'absence de données
Composés apparentés
Autres composés

Spironolactone

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'éplérénone est un médicament diurétique de la classe des stéroïdes, antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes en compétition de la principale hormone minéralocorticoïde, l'aldostérone.

En effet, l'aldostérone est impliquée dans le système rénine-angiotensine-aldostérone qui contrôle notamment la pression artérielle via la réabsorption du sodium et de l'eau ainsi que l'excrétion du potassium au niveau du néphron[6]. Elle joue également un rôle dans la fibrose du myocarde notamment après un infarctus. L'éplérénone se lie compétitivement au récepteur de l'aldostérone, antagonisant son action provoquant ainsi une augmentation de l'excrétion hydrosodée et une diminution de l'excrétion potassique[7].

Elle a montré son efficacité dans ses indications en France : la réduction de la mortalité dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection gauche altérée notamment après un infarctus du myocarde[8].

Contrairement à la Spironolactone, dont elle partage le mécanisme d'action, l'éplérénone ne possède pas en France d'indication dans le traitement de l'hypertension artérielle[9] mais est autorisée aux États-Unis par la FDA dans cette indication depuis 2002[10] et possède une recommandation temporaire d'utilisation (RTU) dans l'hyperaldostéronisme primaire en cas d'intolérance à la spironolactone[11]

Elle est commercialisée sous le nom d'Inspra.

Pharmacologie

Pharmacodynamie

L'éplérénone se lie par compétition de l'aldostérone et avec une plus grande affinité sur le récepteur des minéralocorticoïdes (MR). Elle inhibe ainsi ses fonctions biologiques.

En effet, l'aldostérone en se fixant sur le récepteur minéralocorticoïde induit par interaction avec leurs gènes respectifs l'expression de protéines – le canal sodium épithélial (ENac) et la pompeNa+K+ATPase –[12] situés impliquées dans la réabsorption et l'excrétion des électrolytes dans le tube collecteur du rein. L'aldostérone possède également des propriétés sur la fibrose et l'hypertrophie cardiaque qui la rendent pertinente en tant que cible dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique[6]

La spironolactone est l'autre antagoniste de l'aldostérone, de découverte beaucoup plus ancienne.

En matière d'efficacité, l'éplérénone semblerait 50 à 75% moins puissante que la spironolactone, mais leur efficacité est considérée comme équivalente, la première réduisant significativement la mortalité[13]. Toutefois, bien qu'elle possède une moindre affinité anti-minéralocorticoïde (de l'ordre de 60%)[14], l'éplérénone se fixe également (jusqu'à 500 fois) moins fortement avec les récepteurs de la progestérone, ceux des androgènes, et ceux des glucocorticoïdes que la spironolactone[15]. De ce fait, il apparaît qu'elle présente un meilleur profil d'effets indésirables, notamment sexuels (troubles de la libido et de la lubrification, dyspareunie, troubles de l'érection)[16] fréquents avec la spironolactone ainsi que sur la prévalence de survenue d'hyperkaliémie, également plus fréquente à dose usuelles avec la spironolactone[17]

Pharmacocinétique

De par sa faible solubilité dans l'eau mais de sa forte lipophilie, l'éplérénone est classée comme étant de Classe BCS II (faible solubilité, forte perméabilité) ce qui a conduit à des essais de formulation sous forme de nano-suspension lipidique.

Elle semble subir un fort effet de premier passage, surtout après un repas[18] et présente une biodisponibilité de 69% par voie orale. L'éplérénone est métabolisée par les Cytochrome P450 microsomaux, en l’occurrence, le CYP3A4. Ainsi, la prise concomitante avec un inhibiteur de ces enzymes peut provoquer une majoration des effets indésirables de l'éplérénone par diminution de sa métabolisation.

Cela concerne essentiellement le jus de pamplemousse, mais particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 : macrolides (Érythromycine, Clarithromycine...), les antifongiques azolés (tels que le Kétoconazole) et les adjuvants des traitements du VIH/SIDA tels que le Ritonavir ou le Cobicistat (présent en association avec le Darunavir ou en quadri-thérapie avec l'Elvitégravir/Emtricitabine/Ténofovir).

Utilisation

L'éplérénone a démontré des effets bénéfiques chez des patients ayant eu un infarctus du myocarde grave en matière de récidive et d'espérance de vie[19], avec en particulier, la diminution d'environ un tiers du risque de mort subite[20]. Le bénéfice est également retrouvé chez les patients porteurs d'une insuffisance cardiaque peu symptomatique avec fraction d'éjection effondrée[21], diminuant également le risque de passage en fibrillation atriale[22].

Notes et références

  1. ↑ pKa le plus acide 16,44 (calcul sur https://go.drugbank.com/drugs/DB00700)
  2. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. ↑ han MA, Ansari MM, Arif ST, Raza A, Choi HI, Lim CW, Noh HY, Noh JS, Akram S, Nawaz HA, Ammad M, Alamro AA, Alghamdi AA, Kim JK, Zeb A. Eplerenone nanocrystals engineered by controlled crystallization for enhanced oral bioavailability. Drug Deliv. 2021 Dec;28(1):2510-2524. doi: 10.1080/10717544.2021.2008051. PMID: 34842018
  4. ↑ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/443872#section=LogP
  5. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553100/
  6. (fr-CH) Michel Burnier, « La renaissance de l’aldostérone et de ses antagonistes », Med Hyg, vol. 2397,‎ , p. 1251–1254 (lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ Jonathan C. Hughes et Manouchkathe Cassagnol, « Eplerenone », dans StatPearls, StatPearls Publishing, (PMID 31971740, lire en ligne)
  8. ↑ « Base de Données Publique des Médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le )
  9. ↑ « CBIP », sur CBIP (consulté le )
  10. ↑ (en) Tina SC Tam, May HY Wu, Sarah C Masson et Matthew P Tsang, « Eplerenone for hypertension », Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 2017, no 2,‎ (DOI 10.1002/14651858.CD008996.pub2, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ RTU : Éplérénone, TRAITEMENT DE L’HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE EN CAS D’INTOLERANCE A LA SPIRONOLACTONE Juin 2018 https://ansm.sante.fr/uploads/2021/01/18/a6e1fac5d857e76e878c39c75437ad55.pdf
  12. ↑ « Éléments de physiologie rénale - [Manuel de Néphrologie 11ème édition] », sur manuel4.cuen.fr (consulté le )
  13. ↑ Bertram Pitt, Willem Remme, Faiez Zannad et James Neaton, « Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction », New England Journal of Medicine, vol. 348, no 14,‎ , p. 1309–1321 (ISSN 0028-4793, DOI 10.1056/NEJMoa030207, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ Norlela Sukor, « Endocrine hypertension — Current understanding and comprehensive management review », European Journal of Internal Medicine, vol. 22, no 5,‎ , p. 433–440 (ISSN 0953-6205, DOI 10.1016/j.ejim.2011.05.004, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Struthers A, Krum H, Williams GH, « A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone » Clin Cardiol. 2008;31:153–158
  16. ↑ Leia Mitchell, Vaishnavi Govind, Karissa Barela et Andrew T. Goldstein, « Spironolactone May be a Cause of Hormonally Associated Vestibulodynia and Female Sexual Arousal Disorder », The Journal of Sexual Medicine, vol. 16, no 9,‎ , p. 1481–1483 (ISSN 1743-6109, PMID 31351850, DOI 10.1016/j.jsxm.2019.06.012, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ Allan Struthers, Henry Krum et Gordon H. Williams, « A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone », Clinical Cardiology, vol. 31, no 4,‎ , p. 153–158 (ISSN 0160-9289, PMID 18404673, PMCID 6652937, DOI 10.1002/clc.20324, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ Ahmed Khames, « Formulation and Characterization of Eplerenone Nanoemulsion Liquisolids, An Oral Delivery System with Higher Release Rate and Improved Bioavailability », Pharmaceutics, vol. 11, no 1,‎ , p. 40 (ISSN 1999-4923, PMID 30669353, PMCID 6358907, DOI 10.3390/pharmaceutics11010040, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Pitt B, Remme W, Zannad F. et al. « Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction » N Engl J Med, 2003;348:1309-1321
  20. ↑ (en) Pitt B, White H, Nicolau J. et al. « Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure » J Am Coll Cardiol. 2005;46:425–431
  21. ↑ (en) Zannad F, McMurray JJ, Krum H. et al. « Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms » N Engl J Med, 2011;364:11-21
  22. ↑ Swedberg K, Zannad F, McMurray JJ et al. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) study, J Am Coll Cardiol, 2012;59:1598–1603

Liens externes

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