Anticorps bispécifique

Stuctures classiques d'anticorps monoclonaux bispécifiques

Les anticorps bispécifiques sont des anticorps monoclonaux possédant deux sites de liaison capables de reconnaître soit deux antigènes distincts, soit deux épitopes différents d’un même antigène. Les effets thérapeutiques cliniques des anticorps bispécifiques sont généralement supérieurs à ceux des anticorps monoclonaux, avec de larges applications en immunothérapie antitumorale ainsi que dans le traitement d’autres maladies.

Introduction

De nombreux facteurs et de multiples voies de signalisation sont impliqués dans les cancers et d’autres maladies complexes. Comparés aux anticorps monoclonaux, les anticorps bispécifiques présentent plusieurs avantages. Dans des contextes tumoraux ou infectieux, ils induisent des effets cytotoxiques supérieurs et sont associés à un taux de résistance plus faible grâce au ciblage coordonné de deux antigènes distincts[1]. Depuis que le concept des anticorps bispécifiques a été proposé pour la première fois par Nisonoff et ses collaborateurs dans les années 1960 [2], de nombreuses avancées ont été réalisées dans la compréhension de l’architecture des anticorps. En 1975, l’invention de la technologie des hybridomes a permis la production d’anticorps purs, marquant le début de l’ère des thérapies par anticorps monoclonaux[3]. En 1983, la technologie des hybridomes hybrides, également appelée quadroma, a été développée[4]. En 1988, l’équipe de Huston a introduit le fragment variable à chaîne unique, permettant de réduire les problèmes de repliement incorrect et d’agrégation associés aux anticorps à deux chaînes. Toutefois, ce n’est qu’avec l’apparition de la technologie dite « knobs-into-holes » en 1996 que le développement des anticorps bispécifiques a véritablement progressé[5].

Mécanismes d’action des anticorps bispécifiques

Les anticorps bispécifiques possèdent deux sites de liaison capables de reconnaître simultanément des antigènes distincts ou des épitopes différents d’un même antigène, ce qui confère une grande flexibilité à leurs mécanismes d’action. Certains anticorps bispécifiques agissent comme des connecteurs entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales, permettant aux cellules immunitaires d’exercer leurs fonctions cytotoxiques. La majorité des anticorps bispécifiques ciblent les antigènes CD3, CD16 ou CD47. Certains permettent de lever l’immunosuppression en ciblant simultanément des points de contrôle immunitaires tels que la protéine 1 de mort programmée, l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques ou le gène d’activation des lymphocytes 3[6]. D’autres anticorps bispécifiques ciblent à la fois des points de contrôle immunitaires et des antigènes associés aux tumeurs, ou activent directement les cellules immunitaires via CD28 et CD137[7]. En plus du ciblage des cellules immunitaires, les anticorps bispécifiques peuvent bloquer deux voies de signalisation tumorales simultanément. Les principales cibles incluent l’antigène spécifique de la prostate, le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain, le récepteur 3 du facteur de croissance épidermique humain, le récepteur du facteur de croissance épidermique, le ligand de type Delta 1 (DLL1) et l’angiopoïétine 2. Certains anticorps bispécifiques ciblent également des facteurs inflammatoires du microenvironnement tumoral afin de réduire l’inflammation et le syndrome de relargage cytokinique.

Applications des anticorps bispécifiques

Applications diagnostiques

Les anticorps bispécifiques peuvent être utilisés en diagnostic clinique grâce à leur capacité à se lier simultanément à des antigènes spécifiques et à des sites de détection. Cette propriété permet de simplifier les procédures de diagnostic, de réduire les effets indésirables liés aux modifications chimiques des anticorps ou des enzymes, et d’améliorer la détection des maladies infectieuses et des cancers[8]. Des anticorps bispécifiques ciblant le lipoarabinomannane et la peroxydase de raifort ont été utilisés pour la détection rapide de la tuberculose, avec une spécificité de 100 % et une sensibilité de 64 %, et un délai d’obtention des résultats de deux heures[9]. D’autres anticorps bispécifiques ont été développés pour la détection de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B, d’escherichia coli O157:H7, de bordetella pertussis, de staphylococcus aureus et du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère, avec une amélioration globale de la spécificité et de la sensibilité par rapport aux anticorps monoclonaux[10],[11],[12],[13],[14].

Imagerie médicale

Les stratégies de pré-ciblage utilisant des anticorps bispécifiques permettent une imagerie tumorale plus précise que la tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose[15],[16],[17].Ces approches reposent sur l’administration séquentielle d’un anticorps bispécifique puis d’un haptène radiomarqué, améliorant la spécificité et la sensibilité de la détection tumorale tout en réduisant l’exposition systémique aux radionucléides.

Applications thérapeutiques

Cancers

Plus de 86 % des anticorps bispécifiques développés à ce jour sont destinés au traitement des cancers[18]. Leur demi-vie dépend de leur taille moléculaire et de leur plateforme de conception. Les anticorps bispécifiques de petite taille nécessitent souvent des modifications visant à prolonger leur demi-vie, notamment par l’ajout d’un fragment Fc ou par la liaison à l’albumine sérique humaine[19]. Le choix des affinités pour les antigènes ciblés, en particulier pour CD3 et les antigènes associés aux tumeurs, influence fortement l’efficacité et la tolérance des anticorps bispécifiques[20],[21],[22].

Autres pathologies

Certains sont également utilisés pour traiter l’hémophilie A, la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire, le diabète, les pneumonies bactériennes et la maladie d’Alzheimer.

Anticorps bispécifiques commercialisés

À ce jour, trois anticorps bispécifiques ont été commercialisés. Le catumaxomab, approuvé en 2009, cible l’antigène épithélial d’adhésion cellulaire et CD3 pour le traitement de l’ascite maligne. Le blinatumomab, approuvé en 2014, cible CD3 et CD19 pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rechute ou réfractaire[23]. L’émicizumab, approuvé en 2017, agit comme substitut fonctionnel du facteur VIII dans le traitement de l’hémophilie A.[24],[25]

Catumaxomab

Le catumaxomab est un anticorps bispécifique trifonctionnel d’origine murine et rat. Il cible l’antigène épithélial d’adhésion cellulaire sur les cellules tumorales et CD3 sur les lymphocytes T, tout en recrutant des cellules immunitaires via son fragment Fc. Des essais cliniques de phase II ont démontré son efficacité dans le traitement de l’ascite maligne (cancer de l'ovaire), avec des effets indésirables généralement réversibles et contrôlables[26],[27],[28],[29]. Cet anticorps bispécifique trifonctionnel a été approuvé en 2009 pour le traitement de l’ascite maligne, mais a été retiré du marché en 2017 en raison d’événements indésirables défavorables.

Blinatumomab

Le blinatumomab est un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD19, utilisé dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B négative pour le chromosome de Philadelphie. Les essais cliniques de phase II ont montré des taux élevés de rémission complète et de réponse de la maladie résiduelle mesurable, avec un profil de tolérance acceptable[30],[31],[32].

Emicizumab

L’émicizumab est un anticorps bispécifique utilisé pour le traitement prophylactique de l’hémophilie A. Il relie les facteurs de coagulation IXa et X, remplaçant fonctionnellement le facteur VIII. Les essais cliniques de phase III ont montré une réduction significative du taux annuel de saignements par rapport aux traitements conventionnels[33],[34],[35].

Faricimad

La dégénérescence maculaire liée à l’âge de forme néovasculaire est une cause principale de perte visuelle chez les personnes âgées[36]. Le faricimab ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A et l’angiopoïétine 2, a démontré une efficacité supérieure aux traitements anti-facteur de croissance de l’endothélium vasculaire seuls, avec une bonne tolérance en phase I.[37],[38]. La HAS a donné un avis favorable pour son remboursement le .

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Bibliographie

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