GJB2

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IDs externesOMIM: 121011 MGI: 95720 HomoloGene: 2975 GeneCards: GJB2
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GJB2 (Gap Junction Beta 2) est un gène humain situé sur le chromosome 13 codant pour la protéine Connexine 26 qui est impliquée dans les jonctions intercellulaires (ou gap junctions) entre les cellules notamment dans la cochlée mais aussi dans la peau, et les yeux.

Fonction et localisation

Le gène GJB2 code pour la connexine 26 (Cx26), une protéine essentielle à la formation des jonctions communicantes (ou gap junctions) entre les cellules. Ces jonctions permettent notamment le transport d’ions de potassium et de petites molécules entre les cellules, jouant un rôle clé dans la coordination cellulaire et la transmission de signaux[5].

Le gène GJB2 est situé sur le chromosome 13q11-q12.

Cellules sensorielles de la cochlée

Il est essentiel au maintien de l’équilibre ionique et à la transmission des signaux électriques dans les cellules ciliées externes de la cochlée. Lorsqu'il est muté, il est la cause de surdité congénitale non syndromique.

Ces mutations entraînent une dysfonction des jonctions communicantes, perturbant l’équilibre ionique et provoquant une dégénérescence des cellules ciliées de l’oreille interne.

Structure et taille

La taille du gène est environ 5,5 kb (kilobases) pour la séquence codante et est composé de 2 exons, seul le deuxième exon est codant (Kiang et al. 1997b) [6].

Le deuxième exon codant (environ 588 paires de bases) s'étend sur environ 0,6 kb.

La connexine 26 (Cx26) compte 226 acides aminés.

Pathologies associées

Surdité non syndromique

Le rôle du gène GJB2 dans les surdités héréditaires a identifié en 1997 par l’équipe de David P. Kelsell[7].

Les mutations du gène GJB2 sont responsables d’une forme de surdité génétique non syndromique. Il représente 50 % des surdités pré-linguales[8].

Cette surdité se caractérise par une perte auditive, débutant généralement avant l’acquisition du langage. Depuis 1998, plusieurs études internationales ont confirmé que les mutations du GJB2 sont l’une des formes les plus fréquentes de surdité génétique[9].

Ces surdités sont classées en deux sous-types principaux selon leur mode de transmission : autosomique récessive et autosomique dominante.

Caractéristique Surdité autosomique récessive (GJB2) Surdité autosomique dominante (GJB2 )
Fréquence parmi les surdités génétiques ≈ 20–50% (surdités non syndromiques) 5% (surdités génétiques non syndromiques)
Fréquence globale des cas GJB2 ≈ 90 % des variants pathogènes de GJB2 ≈ 5–10% des variants GJB2
Âge d’apparition Majoritairement congénitale Souvent enfant/adolescent ou adulte
Évolution Stable Progressive

Des études ont démontré que la gravité de la perte auditive chez les personnes présentant des variantes GJB2 est très variable (de légère à profonde)[10],[11]. Les mutations tronquantes (ex. : c.235delC) sont généralement associées à des phénotypes de surdité sévère à profonde, tandis que les mutations non tronquantes (ex. : c.109G>A) peuvent entraîner des formes plus légères ou progressives de perte auditive[12].

Surdité autosomique récessive

Les mutations du gène GJB2 sont responsables de la surdité autosomique récessive non syndromique de type DFNB1A (OMIM #220290), la forme la plus fréquente de surdité congénitale génétique dans de nombreuses populations. La mutation 35delG (c.35delG) est la plus répandue dans le monde, particulièrement fréquent dans les populations européennes[13] et méditerranéennes[14],[15], représentant jusqu’à 40-50% des allèles mutés dans les cas de surdité récessive liée à GJB2. L'origine de cette mutation serait nait dans les populations anatoliennes[16],[17].

Variant Population Fréquence approximative parmi les cas GJB2 récessifs Âge d’apparition Évolution Profil fréquentiel
35delG Europe, Méditerranée ~40–70% en Europe Congénitale Stable Modérée à profonde.
c.235delC Asie de l’Est ~30–50% en Chine/Japon selon cohortes[18] Congénitale Stable Souvent profonde
c.167delT Ashkénazes ~70–80% dans certaines cohortes Congénitale Stable Modérée à profonde.

Surdité autosomique dominante

Les mutations du gène GJB2 sont responsables de la surdité autosomique dominante non syndromique de type DFNA3A (OMIM ##601544). Les mutations dominantes de GJB2 sont beaucoup moins fréquentes que les mutations récessives[19].

Certaines mutations dominantes (ex. D50N, G59A) sont associées à des syndromes combinant surdité et atteintes cutanées, tels que le syndrome de Vohwinkel (OMIM #124500) ou Bart-Pumphrey (OMIM #149200), et le Syndrome KID (Keratitis-Ichthyosis-Deafness, OMIM #148210) caractérisé par une kératite, une ichthyose et une surdité.

Résistance accrue aux infections gastro-intestinales

Des études scientifiques ont démontré qu'une diminution de l'expression fonctionnelle de GJB2 améliore la protection contre les agents pathogènes gastro-intestinaux tels que Escherichia coli[20] et Shigella flexneri[21].

Cette résistance accrue aux infections gastro-intestinales pourrait expliquer la forte prévalence d'autres maladies génétiques telles que la surdité congénitale et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin[22] expliquant l'hypothèse d'un avantage hétérozygote pour les variants pathogènes de GJB2[23].

En effet, la Cx26 facilite l'infection par des bactéries gastro-intestinales. La diminution de l'expression fonctionnelle de Cx26 (via les variants) réduit l'invasion par l'Escherichia coli et Shigella qui exploitent les fonctions de Cx26 et la perte de fonction de Cx26 limite ce mécanisme[24]

Approches thérapeutiques

Thérapie génétique

Contrairement à d'autres formes de surdité génétique, la surdité liée à GJB2 est connue pour mieux préserver l'architecture globale de la cochlée. En effet, le gène GJB2 affecte les cellules de soutien de l'oreille interne, plutôt que le circuit neuronal cochléaire lui-même[25].

Jusqu'au début des années 2020, on testait surtout d'autres gènes comme celui de l'OTOF (code pour la protéine Otoferline) car le gène GJB2 s'avérait plus difficile à corriger en raison de la localisation de la connexine 26 dans les cellules de soutien. On sait maintenant diriger la copie d'un gène sain uniquement vers les cellules de soutien grâce d'une part aux vecteurs AAV (adeno-associated virus ou vecteur viral inoffensif ou désactivé) doubles et synthétiques[26] et d'autre part au promoteur ScPro (Supporting Cells ou cellules de soutien) qui ciblent les cellules de soutien.

Les souris (souriceaux) ou plutôt des modèles murins mutants adaptés à la pathologie humaine ont permis des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes de la surdité liée à GJB2[27],[28]. Des expériences en 2023 et 2025 ont utilisé des souris pour démontrer que des injections d'AAV transportant le gène GJB2 sain ou d'une version évoluée de ciseaux Crispr-Cas9 pouvaient restaurer l'audition[29],[30].

Des études récentes ciblant les modèles porcins ou des singes ont aussi ouvert la voie à de nouvelles solutions pour tester des thérapies géniques ciblant GJB2 avant leur application clinique[31]. En effet, le développement de la cochlée du porc est plus similaire à celle de l'homme, tandis que chez la souris la cochlée devient mature plut tôt. Ainsi, lors d'une expérience menée en 2025, une dose de thérapie génique spécifiquement conçue pour le gène GJB2 a été injectée dans l'oreille de porcs miniatures Bama et de singes cynomolgus. Cette étude visait à vérifier l’innocuité et la précision des vecteurs AAV destinés à restaurer les surdités liées à GJB2[32]. Les résultats n'ont révélé aucune anomalie particulière.

Quoiqu’il en soit, l'ADNc (la séquence codante) du gène GJB2 est d’environ 0,68 kb, elle reste compatible avec la capacité d’empaquetage des vecteurs AAV synthétiques qui ont une capacité maximale de 4,8 kilobases[33], donc sans besoin d'être doublés (ou optimisés). Les séquences codantes volumineuses nécessitent l'injections de deux vecteurs simultanés.

Sensorion, une entreprise spécialisée dans les thérapies géniques, développe actuellement des traitements ciblant spécifiquement les mutations du gène GJB2.

Résultats de l'implant cochléaire

Les résultats de l'implantation cochléaire sont meilleurs dans les cas de surdité liée au gène GJB2[34],[35], reflétant la préservation de l'architecture cochléaire et du nerf auditif[36]. En effet, le gène GJB2 affecte les cellules de soutien de l'oreille interne, plutôt que le circuit neuronal cochléaire luimême[25].

Notes et références

  1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000165474 - Ensembl, May 2017
  2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000046352 - Ensembl, May 2017
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  4. ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  5. ↑ « GAP JUNCTION PROTEIN, BETA-2; GJB2 », sur Omim.org, 11/14/2025
  6. ↑ « Etude des régulations à distance du locus DFNB1 impliqué dans les surdités non-syndromiques » [doc], sur https://theses.hal.science, (consulté le )
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