Pléiotropie antagoniste

L'hypothèse de pléiotropie antagoniste est une théorie portant sur la biologie évolutive qui stipule que certains gènes pourraient conférer des effets bénéfiques tôt dans la vie d'un organisme, améliorant ainsi sa probabilité de survie ou son succès reproductif, tout en ayant des effets néfastes plus tard. Elle fournit une explication au fait que certains gènes ne sont pas éliminés par la sélection naturelle même s’ils sont associés à des conséquences catastrophiques sur la santé, en particulier à un âge avancé (par exemple, la maladie d’Alzheimer ou la drépanocytose).

La théorie de la pléiotropie antagoniste a été proposée pour la première fois dans un article de 1952 sur la théorie évolutionniste du vieillissement par Peter Medawar et développée plus avant dans un article de George C. Williams en 1957^[1] comme explication de la sénescence^[2]. La pléiotropie est le phénomène par lequel un seul gène influence plus d'un trait phénotypique dans un organisme^[3],[4]. C'est l'un des attributs des gènes les plus couramment observés^[5]. Un gène est considéré comme présentant une pléiotropie antagoniste s'il contrôle plus d'un trait phénotypique, où au moins un de ces traits est bénéfique à la valeur sélective de l'organisme et au moins un est préjudiciable à cette valeur.

Cette ligne de recherche génétique cherche à répondre à la question suivante : si la survie et la reproduction doivent toujours être favorisées par la sélection naturelle, pourquoi le vieillissement – qui, en termes évolutionnaires, peut être décrit comme le déclin du taux de survie et de reproduction lié à l’âge – serait-il quasi omniprésent dans le monde naturel^[2]? L’hypothèse de la pléiotropie antagoniste apporte une réponse partielle à cette question. Pour expliquer le vieillissement sur le plan évolutionnaire, cette hypothèse repose sur le fait que la capacité de reproduction diminue avec l’âge chez de nombreuses espèces et, par conséquent, que l’intensité de la sélection naturelle diminue également avec l’âge (car il ne peut y avoir de sélection naturelle sans reproduction)^[6],[7]. Puisque l’intensité de la sélection diminue au cours du cycle de vie de la plupart des organismes, la sélection naturelle tend à favoriser les allèles qui ont des effets bénéfiques précoces, mais des effets délétères tardifs^[8].

La pléiotropie antagoniste fournit également un cadre permettant de comprendre pourquoi de nombreuses maladies génétiques, même celles ayant des conséquences potentiellement mortelles sur la santé (par exemple, la drépanocytose), sont relativement répandues dans les populations humaines. Considérées sous l'angle de processus évolutifs simples, ces maladies génétiques devraient être observées à des fréquences très faibles en raison de la force de la sélection naturelle. Les modèles génétiques de populations montrent que la pléiotropie antagoniste permet le maintien de maladies génétiques à des fréquences raisonnablement élevées, « même si les bénéfices en termes de fitness sont subtils ^[9]». En ce sens, la pléiotropie antagoniste constitue la base d'un « compromis génétique entre différentes composantes de fitness^[10] ».

Dans la théorie de l'évolution, le concept de valeur sélective comporte deux composantes : la survie et la reproduction. La pléiotropie antagoniste se fixe dans les génomes en créant des compromis viables entre ces deux composantes. L'existence de ces compromis a été clairement démontrée chez l'homme, les espèces botaniques et les insectes. Par exemple, une analyse de l'expression génique globale chez la drosophile, Drosophila melanogaster, a révélé 34 gènes dont l'expression coïncidait avec le compromis génétique entre la survie larvaire et la taille adulte. L'expression conjointe de ces gènes candidats au « compromis » expliquait 86,3 % du compromis. Ces compromis peuvent résulter d'une sélection au niveau de l'organisme ou, plus subtilement, de mécanismes d'allocation de ressources rares dans le métabolisme cellulaire^[11].

Un autre exemple est fourni par une étude sur l’erythranthe, une plante annuelle. L'étude met en évidence un compromis entre le nombre de jours avant floraison et la capacité de reproduction. Cet équilibre génétique détermine le nombre d'individus qui survivent à la floraison au cours d'une courte saison de croissance (viabilité) tout en influençant la production de graines survivantes (fécondité). Les auteurs constatent que ces compromis entre viabilité et fécondité peuvent engendrer un polymorphisme stable dans des conditions étonnamment générales. Ainsi, pour cette fleur annuelle, ils révèlent un compromis entre mortalité et fécondité, et, selon les auteurs, ce compromis est également pertinent pour d'autres plantes annuelles à fleurs^[10].

La sénescence désigne le processus de changement physiologique chez les individus d'une espèce au fur et à mesure qu'ils vieillissent^[9],[12]. Un gène antagoniste pléiotrope peut être sélectionné s'il a des effets bénéfiques en début de vie tout en manifestant ses effets négatifs plus tard dans la vie^[13]. L'article de Williams de 1957 a motivé de nombreuses études complémentaires sur les causes évolutives du vieillissement^[14]. Ces études montrent des compromis clairs entre une augmentation précoce de la fécondité et une augmentation ultérieure de la mortalité. Par exemple, deux expériences sur Drosophila melanogaster ont montré qu'une fertilité accrue est associée à une longévité réduite. De même, chez l’espèce humaine, les femmes infertiles vivent en moyenne plus longtemps que les femmes fertiles^[15],[16].

Une autre étude teste l'hypothèse selon laquelle la mortalité due aux maladies cardiovasculaires chez les femmes est liée à une pléiotropie antagoniste opérant par l'inflammation et liée à la fertilité. Le système immunitaire humain ayant évolué dans un environnement ancestral caractérisé par une abondance de pathogènes, des réponses protectrices et pro-inflammatoires (qui aidaient les individus à éviter les infections et à y survivre) y ont sans aucun doute été sélectionnées. Cependant, en termes de risque cardiovasculaire, ces mêmes réponses inflammatoires se sont révélées néfastes avec l'amélioration des conditions matérielles de vie humaine. Dans les pays riches, où l'espérance de vie est bien plus longue que dans l'environnement ancestral, de fortes réponses inflammatoires entraînent des risques accrus de maladies cardiovasculaires avec l'âge. L'étude examine la mortalité, sur une période de 3 à 5 ans, chez un groupe de 311 femmes néerlandaises âgées de 85 ans. Des informations sur leur historique de reproduction, ainsi que les résultats d'analyses sanguines, de tests génétiques et d'examens physiques, ont été enregistrées. L'étude a révélé que les personnes présentant un rapport pro-inflammatoire TNFα/IL-10 plus élevé présentaient une incidence significativement plus élevée de décès par maladie cardiovasculaire chez les personnes âgées. Elle a également associé des allèles spécifiques à une combinaison de fertilité accrue, de réponse inflammatoire plus forte et de problèmes cardiovasculaires plus importants chez les personnes âgées. Cette découverte étaye l'hypothèse selon laquelle ce gène était prévalent car il aidait les femmes de leur environnement ancestral à lutter plus efficacement contre les infections pendant leurs années de procréation. Cependant, les coûts pléiotropiques du gène en termes de risques cardiovasculaires sont dans les temps modernes évidents, car l'espérance de vie est désormais suffisamment longue pour entraîner la mort d'une maladie cardiovasculaire^[15].

La persistance de nombreuses maladies génétiques graves au cours de l'histoire évolutive humaine a conduit les chercheurs à explorer le rôle de la pléiotropie antagoniste dans la maladie. Si les maladies génétiques sont causées par des mutations d'un seul allèle délétère, la sélection naturelle devrait éliminer les porteurs de cet allèle au cours de l'évolution, réduisant ainsi la fréquence de ces mutations. Pourtant, les recherches montrent que l'incidence de ces allèles dans les populations étudiées est souvent stable et relativement élevée^[9]. Dans un article de synthèse de 2011, Carter et Nguyen abordent plusieurs maladies génétiques, affirmant que, loin d'être un phénomène rare, la pléiotropie antagoniste pourrait être un mécanisme fondamental par lequel « des allèles ayant des effets délétères graves sur la santé peuvent être maintenus à des fréquences médicalement pertinentes avec seulement des effets pléiotropes bénéfiques mineurs^[9] ».

Certains chercheurs considèrent la fréquence relativement élevée de l'allèle APOE ε4 au locus APOE dans les populations humaines comme un exemple de pléiotropie antagoniste. APOE « est un fournisseur majeur de précurseur du cholestérol pour la production d'œstrogènes et de progestérone ovariens… »^[17]. APOE a donc été identifié comme un gène influençant la fertilité. Parallèlement, il augmente le risque d'athérosclérose et de maladie d'Alzheimer avec l'âge^[17]. Pourquoi cet allèle, associé à des effets extrêmement néfastes pour la santé, n'a-t-il pas été remplacé par l'allèle APOE ε3, qui a des effets bénéfiques sur la santé ? La réponse est que APOE ε4 semble conférer des avantages en termes de fertilité potentielle en début de vie^[17], notamment en milieu infectieux^[18]. Il a également été démontré qu'il a des effets positifs sur le développement cognitif en début de vie^[19].

La drépanocytose, est une maladie génétique résultant d'une mutation sur un des gènes codant l'hémoglobine. C'est la maladie génétique la plus fréquente dans le monde, avec plus de 300 000 naissances homozygotes chaque année. Les porteurs de l'allèle délétère ont une espérance de vie courte – les homozygotes atteignant rarement 50 ans. Cependant, cet allèle renforce également la résistance au paludisme. Ainsi, dans les régions où le paludisme exerce, ou a exercé, une forte pression sélective, la drépanocytose a été sélectionnée pour sa résistance partielle à la maladie. Alors que les homozygotes n'ont aucune protection contre le paludisme ou présentent une forte propension à la drépanocytose (selon l'allelle dont ils héritent), les hétérozygotes présentent moins d'effets physiologiques et une résistance partielle au paludisme. Ainsi, le gène responsable de la drépanocytose s'est fixé à des fréquences relativement élevées dans les populations menacées par le paludisme, créant un compromis viable entre les décès dus à cette maladie non transmissible et ceux dus au paludisme^[20].

Un autre exemple de pléiotropie antagoniste se manifeste dans la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative rare caractérisée par un nombre élevé de répétitions CAG au sein du gène de la huntingtine. L'apparition de la maladie de Huntington survient généralement après l'âge de procréer et se caractérise généralement par des spasmes musculaires involontaires, des difficultés cognitives et des troubles psychiatriques. Le nombre élevé de répétitions CAG est associé à une activité accrue de p53, une protéine suppressive de tumeurs qui participe à l'apoptose. On a émis l'hypothèse que cela expliquerait les taux plus faibles de cancer chez les patients atteints de la maladie de Huntington. La maladie de Huntington est également corrélée à une fécondité élevée^[9].

D'autres maladies pléiotropes incluent : la bêta-thalassémie (qui protège également contre le paludisme à l'état hétérozygote) ; la mucoviscidose (augmentation de la fertilité) ; et l'ostéoporose chez les personnes âgées (risque réduit d'ostéoporose chez les jeunes)^[9].

Les progrès de la cartographie génomique ont grandement facilité la recherche sur la pléiotropie antagoniste. Ces recherches sont désormais souvent menées en laboratoire, mais aussi sur des populations sauvages. Ce dernier contexte de test présente l'avantage d'intégrer toute la complexité de la sélection – compétiteurs, prédateurs et parasites –, mais présente l'inconvénient d'introduire des facteurs idiosyncrasiques spécifiques à des lieux donnés. Pour pouvoir affirmer avec certitude qu'une pléiotropie donnée est bien une pléiotropie antagoniste et non due à une autre cause concurrente (par exemple, l'hypothèse de l'accumulation de mutations), il est nécessaire de connaître le gène précis qui est pléiotrope. Ceci est désormais de plus en plus possible avec des organismes disposant de cartographies génomiques détaillées (par exemple, la souris, la drosophile et l'homme). Une revue de ces recherches réalisée en 2018 révèle que « la pléiotropie antagoniste est quelque part entre très courante et omniprésente dans le monde animal… et potentiellement dans tous les domaines du vivant… »^[2].

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