La route 221 débute à Salt Pond au croisement de la route 220, non loin de l'intersection de cette dernière avec la route 222. Elle suit la rive est de la baie de Burin sur 8 km (5 mi), en se dirigeant vers le sud. Elle traverse ensuite Burin en tant que Main Street ainsi que les villages de Port au Bras et de Mortier. Elle se termine à Fox Cove au croisement de Dimmer's Lane[1].