Synthétase I de carbamyl-phosphate
| N° EC | EC |
|---|
| IUBMB | Entrée IUBMB |
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| IntEnz | Vue IntEnz |
| BRENDA | Entrée BRENDA |
| KEGG | Entrée KEGG |
| MetaCyc | Voie métabolique |
| PRIAM | Profil |
| PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
La synthétase I de carbamyle phosphate (CPS1 ou CPSI) est une ligase mitochondriale impliquée dans la production d'urée. La synthétase I de carbamyle phosphate transfère une molécule d'ammoniac à une molécule de bicarbonate préalablement phosphorylée par une molécule d'ATP. Le carbamate ainsi formé est ensuite phosphorylé par une autre molécule d'ATP. La molécule de carbamyle phosphate résultante est libérée de l'enzyme.
Structure
Chez Escherichia coli, la CPS unique qui assure les fonctions de CPSI et CPS2 est un hétérodimère composé d'une petite et d'une grande sous-unité d'environ 382 et 1073 résidus d'acides aminés respectivement. Chez les mammifères (et autres vertébrés), la protéine CPS1 est codée par un seul gène[1]. La petite sous-unité possède un site actif permettant la fixation et la désamination de la glutamine pour produire de l'ammoniac et du glutamate. La grande sous-unité contient deux sites actifs : l’un pour la production de carboxyphosphate et l’autre pour celle de carbamyle phosphate[2],[3],[1]. Au sein de cette grande sous-unité se trouvent deux domaines (B et C), chacun possédant un site actif de la famille des protéines ATP-grasp (en)[1]. Un tunnel relie les deux sous-unités et achemine l’ammoniac de la petite sous-unité vers la grande[4].
Mécanisme
La réaction globale de la CPS1 est la suivante :
Cette réaction peut se dérouler en trois étapes distinctes[5].
- Le bicarbonate est phosphorylé en carboxyphosphate.
- L’ammoniac attaque le carboxyphosphate, formant ainsi du carbamate.
- Le carbamate est phosphorylé en carbamyle phosphate.
Régulation
La CPS1 est régulée par le N-acétylglutamate (NAG), qui agit comme activateur allostérique obligatoire de la CPS1. En se liant au domaine L4, le NAG induit des modifications de la boucle A et de l'arginine 1453, entrainant des changements d'interactions avec la boucle T′ du domaine L3. Cette dernière se réorganise complètement, passant d'une structure en épingle à cheveux β dans la forme apo à une boucle élargie dans la forme liée au ligand. Dans cette dernière forme, la boucle T′ interagit également avec la boucle tunnel et la boucle T du domaine L1, transférant ainsi l'information d'activation au domaine de phosphorylation du bicarbonate. Cette interaction avec le NAG, ainsi qu'une seconde interaction avec un nucléotide, stabilisent la forme active de la CPS1[n 1]. La nécessité de ce ligand explique également la forte concentration d'azote, reflétée par un excès de glutamate et d'arginine pour la production de NAG, qui entraine une augmentation de l'activité de la CPS1 afin d'éliminer cet excès.
Métabolisme
La CPS1 joue un rôle essentiel dans le métabolisme des protéines et de l'azote. Une fois l'ammoniac introduit dans les mitochondries via la glutamine ou le glutamate, la CPS1 l'ajoute au bicarbonate, ainsi qu'à un groupe phosphate, pour former le carbamyle phosphate. Ce dernier entre ensuite dans le cycle de l'urée pour former l'urée. L'urée est alors transférée dans le sang, puis filtrée par les reins et éliminée par la vessie[6].
Problèmes de santé associés
Le principal problème lié à la CPS1 est d'origine génétique. Parfois, l'organisme ne produit pas suffisamment de CPS1 en raison d'une mutation génétique, ce qui entraine un métabolisme déficient des protéines et de l'azote, ainsi qu'une élévation du taux d'ammoniaque dans le sang. Cette situation est dangereuse car l'ammoniaque est très toxique pour l'organisme, en particulier pour le système nerveux, et peut provoquer un handicap intellectuel et des convulsions.
Notes et références
Notes
- ↑ de Cima S, Polo LM, Díez-Fernández C, Martínez AI, Cervera J, Fita I, Rubio V, « Structure of human carbamoyl phosphate synthetase: deciphering the on/off switch of human ureagenesis », Scientific Reports, vol. 5, no 1, (PMID 26592762, PMCID 4655335, DOI 10.1038/srep16950, Bibcode 2015NatSR...516950D)
Références
- (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Carbamoyl phosphate synthetase I » (voir la liste des auteurs).
- Thoden JB, Huang X, Raushel FM, Holden HM, « Carbamoyl-phosphate synthetase. Creation of an escape route for ammonia », The Journal of Biological Chemistry, vol. 277, no 42, , p. 39722–7 (PMID 12130656, DOI 10.1074/jbc.M206915200
)
- ↑ Powers SG, Griffith OW, Meister A, « Inhibition of carbamyl phosphate synthetase by P1, P5-di(adenosine 5')-pentaphosphate: evidence for two ATP binding sites », The Journal of Biological Chemistry, vol. 252, no 10, , p. 3558–60 (PMID 193838, DOI 10.1016/S0021-9258(17)40428-5 )
- ↑ Thoden JB, Holden HM, Wesenberg G, Raushel FM, Rayment I, « Structure of carbamoyl phosphate synthetase: a journey of 96 A from substrate to product », Biochemistry, vol. 36, no 21, , p. 6305–16 (PMID 9174345, DOI 10.1021/bi970503q)
- Kim J, Raushel FM, « Perforation of the tunnel wall in carbamoyl phosphate synthetase derails the passage of ammonia between sequential active sites », Biochemistry, vol. 43, no 18, , p. 5334–40 (PMID 15122899, DOI 10.1021/bi049945+)
- ↑ Meister A, Mechanism and regulation of the glutamine-dependent carbamyl phosphate synthetase of Escherichia coli, vol. 62, coll. « Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology », , 315–74 (ISBN 9780470123089, PMID 2658488, DOI 10.1002/9780470123089.ch7), « Mechanism and Regulation of the Glutamine-Dependent Carbamyl Phosphate Synthetase of Escherichia Coli »
- ↑ David Nelson et Michael Cox, Principles of Biochemistry, fourth éd., 666–669 p.
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