Ticagrelor

ticagrélor
Image illustrative de l’article Ticagrelor
Structure du ticagrélor
Identification
DCI ticagrélor
Nom UICPA (1S,2S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophényl)cyclopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyéthoxy)cyclopentane-1,2-diol
No CAS 274693-27-5
No ECHA 100.114.746
Code ATC B01AC24
PubChem 44146106
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C23H28F2N6O4S  [Isomères]
Masse molaire[1] 522,568 ± 0,028 g/mol
C 52,86 %, H 5,4 %, F 7,27 %, N 16,08 %, O 12,25 %, S 6,14 %,
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Antiagrégant plaquettaire
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le ticagrélor est un médicament antiagrégant plaquettaire.

Cette molécule est commercialisée par le laboratoire Astra Zeneca, sous le nom de Brilique en France et en Suisse. Depuis , plusieurs génériques sont disponibles[2].

Mode d'action

Comprimé 90mg de Brilinta des USA

Il s'agit de la première et actuellement seule molécule de la classe des cyclopentyl-triazolo-pyrimidines utilisée comme antiagrégant plaquettaire. Il agit en se fixant sur le récepteur P2Y12 des plaquettes sanguines. La liaison à ce récepteur, en empêchant la liaison du ligand habituel (l'ADP) entraîne une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Ce mécanisme est identique à celui des thiénopyridines, clopidogrel et prasugrel. Cependant tandis que les thiénopyridines se fixent de manière irréversible au récepteur, le ticagrélor se fixe de manière réversible.

Il inhibe également l'ENT1[3], une protéine transporteuse d'adénosine, augmentant la demi-vie de cette dernière dans le sang et expliquant potentiellement certains effets du médicament : il augmente ainsi le débit coronarien induit par l'adénosine[4] avec exacerbation de la dyspnée[4]. La cause de ce dernier symptôme n'est cependant pas univoque, d'autres molécules inhibitrices de l'ENT1 n'ayant pas cet effet secondaire et certains antiagrégants plaquettaires, non inhibitrices de l'ENT1 comportant cet effet[3].

Métabolisme

La molécule est directement active, sans avoir besoin d'être métabolisée, à la différence du clopidogrel — nécessitant deux transformations hépatiques avant de devenir actif — et du prasugrel — nécessitant une transformation ; cela implique :

  • que son délai d'action, c'est-à-dire le délai de mise en place de l'effet antiagrégant est plus court que celui observé chez les thiénopyridines, même lorsque celles-ci sont données en dose de charge ;
  • qu'il n'existe pas de personnes résistantes (en terme d'activation) au ticagrélor.

L'agrégabilité plaquettaire revient plus vite à la normale après arrêt des traitements du fait de la réversibilité de la liaison au P2Y12[5]. Il en découle :

  • un effet négatif : la dose habituelle est de 2 comprimés/jour (les thiénopyridines sont en prise unique journalière) ;
  • un effet positif : en cas de chirurgie non programmée l'effet antiagrégant disparait rapidement.

Son dosage sanguin, ainsi que de ses deux métabolites, AR-C124910XX et AR-C133913XX, est possible par chromatographie en phase liquide[6] mais n'est fait que dans le cadre de travaux de recherche.

L'action du ticagrélor est retardé par l'administration de morphine que cela soit au décours d'un infarctus[7] ou lors d'une procédure d'angioplastie[8].

Efficacité

Il a été testé presque exclusivement en association avec de petites doses d'aspirine (« double antiagrégation plaquettaire ») après interventions coronariennes percutanées[9],[10].

L'utilisation seul du ticagrelor sans aspirine ne semble pas modifier la survie à 12 mois mais avec moins de complications notamment le risque de saignement[11].

Après un infarctus du myocarde ou un angor instable, il est plus efficace que le clopidogrel dans la réduction de la mortalité et des événements cardio-vasculaires[12]. Il conserve son action chez les patients non répondeurs au clopidogrel[13]. Il est donné classiquement pendant un an après un événement coronarien mais un traitement plus prolongé pourrait être intéressant[14], en particulier chez les diabétiques[15].

Cependant, après une angioplastie coronaire en dehors des situations d'urgence, son bénéfice par rapport au clopidogrel n'est pas démontré et il entraîne plus de saignements[16].

Chez le patient ayant une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, associé à l'aspirine, il réduit le risque de survenue d'événements cardio-vasculaires[17].

Son efficacité est comparable à celle du prasugrel, autre antiagrégant plaquettaire, dans le cadre du syndrome coronarien aigu[18]. En cas d'infarctus du myocarde traité par angioplastie primaire, le risque de récidive d'infarctus est supérieur avec le ticagrélor en comparaison avec le prasugrel[19].

Le tabagisme pourrait influencer favorablement son efficacité, la supériorité trouvée vis-à-vis du clopidogrel semblant devenir marginale chez le non fumeur[20].

Son utilisation en monothérapie (arrêt de l'aspirine un à trois mois après le début du traitement), dans le cadre d'une angioplastie, est d'une efficacité comparable à celle de la double antiagrégation plaquettaire classique, avec des complications hémorragiques moindre[21].

Chez la personne âgée (plus de 80 ans), son intérêt, par rapport au clopidogrel, est beaucoup moins évident[22].

Effets indésirables

Ce sont essentiellement les saignements, mais le risque d'hémorragies importantes semble équivalent à celui des patients sous clopidogrel et aspirine[12]. Le ticagrélor cause des dyspnées et des pauses ventriculaires[23].

En cas d'hémorragie, la transfusion plaquettaire semble avoir une efficacité limitée. En cas de nécessité d'une chirurgie avec risque hémorragique important, l'idéal est de pouvoir arrêter le ticagrélor entre 3 et 7 jours avant la date de l'intervention[24]. Un anticorps monoclonal dirigé contre la molécule est en cours de développement, permettant d'antagoniser très rapidement le traitement[25]; le Bentracimab a fait l'objet d'un essai clinique concluant "REVERSE-IT"[26].

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ https://uspo.fr/generique-du-brilique-ticagrelor-un-premier-avis-de-prix-publie/
  3. (en) Cattaneo M, Schulz R, Nylander S, « Adenosine-mediated effects of Ticagrelor: Evidence and potential clinical relevance », J Am Coll Cardiol, vol. 63, no 23,‎ , p. 2503-9. (PMID 24768873, DOI 10.1016/j.jacc.2014.03.031)
  4. (en) Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G et al., « Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans », J Am Coll Cardiol., no 61,‎ , p. 723-7. (PMID 23312702, DOI 10.1016/j.jacc.2012.11.032, lire en ligne [html])
  5. ↑ (en) P. A. Gurbel et al., « Randomized Double-Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease : The ONSET/OFFSET Study », Circulation, vol. 120,‎ , p. 2577-2585. (ISSN 0009-7322 et 1524-4539, PMID 19923168, DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912550)
  6. ↑ (en) Sillén H, Cook M, Davis P et al., « Determination of ticagrelor and two metabolites in plasma samples by liquid chromatography and mass spectrometry », J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., no 878,‎ , p. 2299-06. (PMID 20688583, lire en ligne [html])
  7. ↑ (en) Kubica J, Adamski P, Ostrowska M et al., « Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled Impression trial », Eur Heart J, vol. 37, no 3,‎ , p. 245-52. (PMID 26491112, PMCID PMC4712351, DOI 10.1093/eurheartj/ehv547, lire en ligne [html])
  8. ↑ (en) McEvoy JW, Ibrahim K, Kickler TS et al., « Effect of intravenous fentanyl on ticagrelor absorption and platelet inhibition among patients undergoing percutaneous coronary intervention: the Pacify randomized clinical trial (Platelet Aggregation With Ticagrelor Inhibition and Fentanyl) », Circulation, vol. 137, no 3,‎ , p. 307-9. (PMID 29046319, DOI 10.1161/circulationaha.117.031678, lire en ligne)
  9. ↑ (en) Robert A Byrne, Xavier Rossello, J J Coughlan et Emanuele Barbato, « 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes », European Heart Journal, vol. 44, no 38,‎ , p. 3720–3826 (ISSN 0195-668X et 1522-9645, DOI 10.1093/eurheartj/ehad191, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Sunil V. Rao, Michelle L. O’Donoghue, Marc Ruel et Tanveer Rab, « 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary Syndromes: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines », Circulation, vol. 151, no 13,‎ (ISSN 0009-7322 et 1524-4539, DOI 10.1161/CIR.0000000000001309, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Patricia O. Guimarães, Marcelo Franken, Caio A.M. Tavares et Murillo O. Antunes, « Early Withdrawal of Aspirin after PCI in Acute Coronary Syndromes », New England Journal of Medicine,‎ (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa2507980, lire en ligne, consulté le )
  12. (en) L. Wallentin et al., « Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes », N. Engl. J. Med., vol. 361,‎ , p. 1045-1057 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa0904327)
  13. ↑ (en) P. A. Gurbel et al., « Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies : The Respond Study », Circulation, vol. 121,‎ , p. 1188-1199 (ISSN 0009-7322 et 1524-4539, PMID 20194878, DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.919456)
  14. ↑ (en) Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al., « Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction », N Engl J Med, vol. 372, no 19,‎ , p. 1791–800. (PMID 25773268, DOI 10.1056/NEJMoa1500857, lire en ligne)
  15. ↑ (en) Bhatt DL, Bonaca MP, Bansilal S, Angiolillo DJ, Steg Ph G et al., « Reduction in ischemic events with ticagrelor in diabetic patients with prior myocardial infarction in Pegasus–Timi 54 », J Am Coll Cardiol., vol. 67, no 23,‎ , p. 2732–40. (PMID 27046160, DOI 10.1016/j.jacc.2016.03.529, lire en ligne [html])
  16. ↑ (en) Johanne Silvain, Benoit Lattuca, Farzin Beygui, Grégoire Rangé, Gilles Montalescot ; Alpheus investigators et al., « Ticagrelor versus clopidogrel in elective percutaneous coronary intervention (Alpheus): a randomised, open-label, phase 3b trial », Lancet, vol. 396, no 10264,‎ , p. 1737-44. (PMID 33202219, DOI 10.1016/S0140-6736(20)32236-4, lire en ligne [html])
  17. ↑ (en) Bonaca MP, Bhatt DL, Storey RF et al., « Ticagrelor for prevention of ischemic events after myocardial infarction in patients with peripheral artery disease », J Am Coll Cardiol, vol. 67, no 23,‎ , p. 2719–28. (PMID 27046162, DOI 10.1016/j.jacc.2016.03.524, lire en ligne)
  18. ↑ (en) Motovska Z, Hlinomaz O, Kala P, Widimsky P, Prague-18 Study Group et al., « 1-year outcomes of patients undergoing primary angioplasty for myocardial infarction treated with prasugrel versus ticagrelor », J Am Coll Cardiol, vol. 71, no 4,‎ , p. 371-81. (PMID 29154813, DOI 10.1016/j.jacc.2017.11.008, lire en ligne [html])
  19. ↑ (en) Alp Aytekin, Gjin Ndrepepa, Franz-Josef Neumann, Maurizio Menichelli, Adnan Kastrati et al., « Ticagrelor or Prasugrel in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention », Circulation, vol. 142, no 24,‎ , p. 2329-37. (PMID 33115278, DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050244, lire en ligne [html])
  20. ↑ (en) Gagne JJ, Bykov K, Choudhry NK et al., « Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents: systematic review, meta-analysis, and indirect comparison », BMJ, no 347,‎ , f5307 (lire en ligne)
  21. ↑ (en) Mehran R, Baber U, Sharma SK, Gibson CM et al., « Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients after PCI », N Engl J Med, vol. 381, no 21,‎ , p. 2032-42 (PMID 31556978, DOI 10.1056/NEJMoa1908419, lire en ligne [html])
  22. ↑ (en) Szummer K, Montez-Rath ME, Alfredsson J, Erlinge D, Jernberg T et al., « Comparison between ticagrelor and clopidogrel in elderly patients with an acute coronary syndrome: insights from the Swedeheart registry », Circulation, vol. 142, no 18,‎ , p. 1700–08. (PMID 32867508, DOI 10.1161/circulationaha.120.050645, lire en ligne [html])
  23. ↑ (en) M. A. Gaglia et R. Waksman, « Overview of the 2010 Food and Drug Administration Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting Regarding Ticagrelor », Circulation, vol. 123,‎ , p. 451-6. (ISSN 0009-7322 et 1524-4539, PMID 21242480, DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.985325)
  24. ↑ (en) Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA et al., « 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the task force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) », Eur Heart J, vol. 39, no 3,‎ , p. 213-60. (PMID 28886622, DOI 10.1093/eurheartj/ehx419, lire en ligne)
  25. ↑ (en) Bhatt DL, Pollack CV, Weitz JI, Jennings LK, Lee JS et al., « Antibody-based Ticagrelor reversal agent in healthy volunteers », N Engl J Med, vol. 380,‎ , p. 1825-33. (PMID 30883047, DOI 10.1056/NEJMoa1901778, lire en ligne [html])
  26. ↑ (en) Deepak L. Bhatt, Charles V. Pollack, C. David Mazer et Dominick J. Angiolillo, « Bentracimab for Ticagrelor Reversal in Patients Undergoing Urgent Surgery », NEJM Evidence, vol. 1, no 3,‎ , EVIDoa2100047 (DOI 10.1056/EVIDoa2100047, lire en ligne, consulté le )

Voir aussi

Lien externe

  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Ticagrelor


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