Obinutuzumab
| Obinutuzumab | |
|---|---|
| Nomi alternativi | |
| afutuzumab, GA101 | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C6512H10060N1712O2020S44 |
| Massa molecolare (u) | 146,1 kDa |
| Numero CAS | |
| DrugBank | DBDB08935 |
| Indicazioni di sicurezza | |
L'obinutuzumab (chiamato afutuzumab fino al 2009), venduto tra gli altri con il nome Gazyva, è un anticorpo monoclonale anti-CD20 umanizzato di origine murina, sviluppato dalla Hoffmann-La Roche, utilizzato come trattamento per linfoma, neoplasie e la nefrite lupica attiva.[1][2][3]
È stato ideato da GlycArt Biotechnology.[4]
Esso si comporta come un immunomodulatore e mostra una potenziale attività antitumorale.[5][6]
Il target del farmaco è l'antigene CD20.
Storia
Obinutuzumab è stato creato dagli scienziati di GlycArt Biotechnology, fondata nel 2000 come società spin-off dell'Istituto federale svizzero di tecnologia di Zurigo per sviluppare anticorpi monoclonali afucosilati; l'anticorpo GA101 era uno dei suoi prodotti principali quando fu acquisita da Roche nel 2005.[7][8][9] Roche ha sviluppato il farmaco negli Stati Uniti attraverso Genentech e in Giappone attraverso la sua filiale Chugai. Genentech ha collaborato con Biogen Idec per esplorare l'uso del farmaco per la cirrosi biliare primaria, ma a partire dal 2014 sembrava che lo sviluppo in tale indicazione si fosse arrestato.[9]
Nel novembre 2013, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato l'obinutuzumab in combinazione con il clorambucile come trattamento di prima linea per la leucemia linfatica cronica. Esso è stato il primo farmaco con designazione di terapia innovativa a ottenere l'approvazione.[10][11] Nell'ottobre 2014, il NICE ha annunciato che lo NHS England non avrebbe finanziato l'uso del farmaco, a causa delle incertezze sui dati nella domanda di Roche.[12] Nel giugno 2015, il NICE ha comunicato che avrebbe finanziato l'uso limitato del farmaco.[13]
Nella raccomandazione finale sull'obinutuzumab, contenuta nella Pan-Canadian Oncology Drug Review (pERC) del gennaio 2015 per il trattamento della leucemia linfatica cronica, pubblicata dall'Agenzia canadese per i farmaci e le tecnologie sanitarie, il prezzo di listino dell'obinutuzumab fornito dal produttore Hoffmann-La Roche era di 5.275,54 $ CDN per fiala da 1.000 mg. Alla dose raccomandata, l'obinutuzumab costa 15.826,50 dollari per il primo ciclo di 28 giorni e "5.275,50 dollari per ciclo di 28 giorni per quelli successivi".[14] Nel febbraio 2016, l'obinutuzumab è stato approvato dalla FDA nell'ambito del programma di revisione prioritaria per l'uso in combinazione con bendamustina seguita da monoterapia del farmaco per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare, come trattamento di seconda linea rispetto a un regime contenente rituximab.[15] Nel gennaio 2019, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l'ibrutinib in combinazione con obinutuzumab per i soggetti affetti da leucemia linfatica cronica/linfoma linfocitario di piccole dimensioni che non abbiano ricevuto un trattamento precedente.[16] Nell'ottobre 2025, la FDA ha approvato obinutuzumab per il trattamento di pazienti adulti affetti da nefrite lupica attiva sottoposti a terapia standard, rendendolo il primo anticorpo monoclonale anti-CD20 approvato per questa indicazione.[3]
Chimica
Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che si lega a un epitopo su CD20 che si sovrappone parzialmente all'epitopo riconosciuto da rituximab.[17] La piattaforma tecnologica di GlycArt ha consentito il controllo della glicosilazione proteica; le cellule in cui viene prodotto l'obinutuzumab sono state progettate per sovraesprimere due enzimi di glicosilazione, MGAT3 e la mannosidasi 2 del Golgi, che riducono la quantità di fucosio legata all'anticorpo, il che a sua volta aumenta la capacità dell'anticorpo di attivare le cellule natural killer.[18][19]
I dettagli della struttura dell'anticorpo sono descritti nella proposta di denominazione comune internazionale del 2008.[20]
Clinica
Indicazioni d'uso
A partire dal 2015, l'obinutuzumab veniva utilizzato in combinazione con il clorambucile come trattamento di prima linea per la leucemia linfatica cronica.[1][17] Uno studio più recente ha mostrato remissioni più profonde e durature attraverso regimi di trattamento a durata fissa in combinazione con venetoclax.[21]
Viene utilizzato anche in combinazione con bendamustina seguita da monoterapia con obinutuzumab per il trattamento di persone affette da linfoma follicolare, come trattamento di seconda linea rispetto a un regime contenente rituximab.[1][15] Il farmaco non è stato testato su donne in gravidanza.[1]
Reazioni avverse
Obinutuzumab presenta due avvertenze il cui meccanismo d'azione al 2026 è ignoto: riattivazione dell'epatite B e leucoencefalopatia multifocale progressiva.[1][17]
Nello studio clinico su obinutuzumab in combinazione con clorambucile, i partecipanti hanno manifestato reazioni all'infusione (69%; 21% grado 3/4), neutropenia (40%; 34% grado 3/4), trombocitopenia (15%; 11% grado 3/4), anemia (12%), piressia e tosse (10% ciascuna). Oltre il 20% dei soggetti presentava esami di laboratorio anomali, tra cui bassi livelli di calcio e sodio, alti livelli di potassio, aumenti della creatinina sierica e dei test di funzionalità epatica e bassi livelli di albumina.[17]
Ricerca
Leucemia linfocitica cronica
A partire dal 2014 erano stati condotti studi clinici che esploravano l'uso di obinutuzumab come monoterapia di seconda linea nella leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria, come monoterapia per il linfoma non Hodgkin recidivante/refrattario in persone che avevano un'elevata espressione di CD20; e in combinazione con la chemioterapia CHOP come trattamento di prima linea per le persone con linfoma diffuso a grandi cellule B, CD20-positivoe in stadio avanzato.[9] Durante la ricerca è stato chiamato GA101.[22]
Nefropatie
È stato dimostrato che l'obinutuzumab è sicuro ed efficace in alcune malattie autoimmuni che colpiscono i reni. Esso è un trattamento promettente per le malattie renali con proteinuria, in particolare per i pazienti con resistenza o risposta parziale al rituximab.[23] Una singola infusione a basso dosaggio di obinutuzumab si è rivelata efficace e sicura nell’indurre una remissione prolungata nei bambini con sindrome nefrosica steroido-dipendente o frequentemente recidivante. Questo effetto è particolarmente evidente nei bambini che presentano resistenza al rituximab o che hanno una ricaduta dopo la sua assunzione. Il profilo di tolleranza dell'obinutuzumab è paragonabile a quello del rituximab.[24] Risultati promettenti simili sono stati riscontrati negli adulti affetti da glomerulonefrite membranoproliferativa trattati con obinutuzumab dopo resistenza a rituximab, tacrolimus e ciclofosfamide. Inoltre, obinutuzumab ha mostrato un beneficio clinico sostenuto per 2 anni in pazienti con nefrite lupica proliferativa di classe III e IV rispetto a rituximab.[23]
Note
- 1 2 3 4 5 Gazyva- obinutuzumab injection, solution, concentrate, su DailyMed, 7 aprile 2020.
- ↑ Gazyvaro EPAR, su European Medicines Agency, 5 ottobre 2023.
- 1 2 (EN) Brooks A, FDA Approves Obinutuzumab (Gazyva) for Lupus Nephritis, in HCPLive, 20 ottobre 2025. URL consultato il 20 ottobre 2025.
- ↑ Bronson J, Black A, Dhar M, Ellsworth B, Merritt JR, To Market, To Market—2013, in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 49, Elsevier, 2014, pp. 437–508, DOI:10.1016/b978-0-12-800167-7.00027-4, ISBN 978-0-12-800167-7.
- ↑ Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The Usan Council - Afutuzumab (PDF), su www0.ama-assn.org (archiviato dall'url originale il 30 agosto 2008)..
- ↑ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) (PDF), su who.int.
- ↑ Roche - Roche acquires Swiss based GlycArt Biotechnology to strengthen expertise in therapeutic antibody research, su roche.com.
- ↑ Jean-Mairet J, Presentation: GlycArt Biotechnology AG From Inception to trade sale – and what happened after... (PDF), Innovation in Healthcare from Research to Market, Brussels, 31 marzo 2011.
- 1 2 3 Cameron F, McCormack PL, Obinutuzumab: first global approval, in Drugs, vol. 74, n. 1, gennaio 2014, pp. 147–54, DOI:10.1007/s40265-013-0167-3, PMID 24338113.
- ↑ FDA approves Gazyva for chronic lymphocytic leukemia: Drug is first with breakthrough therapy designation to receive FDA approval, su fda.gov, FDA, 13 novembre 2013.
- ↑ F.D.A. Clears New Cancer-Fighting Drug From Roche, su The New York Times, 2 novembre 2013.
- ↑ NICE denies Roche cancer drug due to 'data uncertainties', su PM Live, 3 ottobre 2014.
- ↑ NICE technology appraisal guidance (TA343), su nice.org.uk, 2 giugno 2015.
- ↑ Final Recommendation for Obinutuzumab (Gazyva) for CLL Pan-Canadian Oncology Drug Review (pERC) Meeting: December 18, 2014; Early Conversion: pCODR (PDF), su Pan-Canadian Oncology Drug Review via Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 27 gennaio 2015.
- 1 2 Obinutuzumab, su U.S. Food and Drug Administration, 26 febbraio 2016.
- ↑ FDA Approves Ibrutinib/Obinutuzumab for Treatment-Naive Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, su lymphoma.org.
- 1 2 3 4 Evans SS, Clemmons AB, Obinutuzumab: A Novel Anti-CD20 Monoclonal Antibody for Chronic Lymphocytic Leukemia, in Journal of the Advanced Practitioner in Oncology, vol. 6, n. 4, 2015, pp. 370–4, DOI:10.6004/jadpro.2015.6.4.7, PMC 4677809, PMID 26705497.
- ↑ Ratner M, Genentech's glyco-engineered antibody to succeed Rituxan, in Nature Biotechnology, vol. 32, n. 1, gennaio 2014, pp. 6–7, DOI:10.1038/nbt0114-6b, PMID 24406911.
- ↑ Umaña P, Jean-Mairet J, Moudry R, Amstutz H, Bailey JE, Engineered glycoforms of an antineuroblastoma IgG1 with optimized antibody-dependent cellular cytotoxic activity, in Nature Biotechnology, vol. 17, n. 2, febbraio 1999, pp. 176–80, DOI:10.1038/6179, PMID 10052355.
- ↑ Proposed INN: List 99 (PDF), in WHO Drug Information, vol. 22, n. 2, 2008, p. 123.
- ↑ Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, Fink A, Tandon M, Dixon M, Robrecht S, Warburton S, Humphrey K, Samoylova O, Liberati AM, Pinilla-Ibarz J, Opat S, Sivcheva L, Le Dû K, Fogliatto LM, Niemann CU, Weinkove R, Robinson S, Kipps TJ, Boettcher S, Tausch E, Humerickhouse R, Eichhorst B, Wendtner C, Langerak AW, Kreuzer K, Ritgen M, Goede V, Stilgenbauer S, Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions, in NEJM, vol. 380, n. 23, 4 giugno 2019, pp. 2225–2236, DOI:10.1056/NEJMoa1815281, PMID 31166681. URL consultato l'11 giugno 2024.
- ↑ Mössner E, Brünker P, Moser S, Püntener U, Schmidt C, Herter S, Grau R, Gerdes C, Nopora A, van Puijenbroek E, Ferrara C, Sondermann P, Jäger C, Strein P, Fertig G, Friess T, Schüll C, Bauer S, Dal Porto J, Del Nagro C, Dabbagh K, Dyer MJ, Poppema S, Klein C, Umaña P, Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell-mediated B-cell cytotoxicity, in Blood, vol. 115, n. 22, giugno 2010, pp. 4393–4402, DOI:10.1182/blood-2009-06-225979, PMC 2881503, PMID 20194898.
- 1 2 Basu B, Angeletti A, Islam B, Ghiggeri GM, New and Old Anti-CD20 Monoclonal Antibodies for Nephrotic Syndrome. Where We Are?, in Frontiers in Immunology, vol. 13, 11 febbraio 2022, DOI:10.3389/fimmu.2022.805697, PMC 8873567, PMID 35222385.
- ↑ Dossier C, Bonneric S, Baudouin V, Kwon T, Prim B, Cambier A, Couderc A, Moreau C, Deschenes G, Hogan J, Obinutuzumab in Frequently Relapsing and Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome in Children, in Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 18, n. 12, dicembre 2023, pp. 1555–1562, DOI:10.2215/cjn.0000000000000288, PMC 10723910, PMID 37678236.
Bibliografia
- Frank Ashall, Le grandi scoperte scientifiche, Armando Editore, 1999, p. 245, ISBN 978-88-7144-949-4.
- Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman e Shiv Pillai, Immunologia cellulare e molecolare, Elsevier srl, 2010, p. 79, ISBN 978-88-214-3176-0.
- Abul K. Abbas e Andrew H. Lichtman, Le basi dell'immunologia, Elsevier srl, 2006, p. 70, ISBN 978-88-85675-85-8.
- Humphrey P. Rang, M. Maureen Dale e James M. Ritter, Farmacologia, Elsevier srl, 2008, p. 778, ISBN 978-88-214-3023-7.
- Enzo Fagiolo, Immunoematologia, Mediserve s.r.l., 2007, p. 16, ISBN 978-88-8204-135-9.
- Paolo Larizza, Trattato di medicina interna, Piccin, 2005, p. 909, ISBN 978-88-299-1721-1.
- Angelo Sghirlanzoni, Terapia Delle Malattie Neurologiche, Springer, 3 aprile 2010, p. 113, ISBN 978-88-470-1119-9.
- Thomas C. King, Patologia, Elsevier srl, 2008, p. 156, ISBN 978-88-214-3019-0.
- (EN) WHO-Lista INN degli Anticorpi monoclonali (PDF), su whqlibdoc.who.int.
- (EN) Marie A. Simmons, Monoclonal antibodies: new research, Nova Publishers, 2005, ISBN 978-1-59454-247-3.
- (EN) Zhiqiang An, Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, John Wiley and Sons, 8 settembre 2009, ISBN 978-0-470-11791-0.
- (EN) James W. Goding, Monoclonal antibodies: principles and practice : production and application of monoclonal antibodies in cell biology, biochemistry and immunology, Academic Press, 1996, ISBN 978-0-12-287023-1.
- (EN) Steve Shire, Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing, Springer, aprile 2009, ISBN 978-0-387-76642-3.
Collegamenti esterni
- Obinutuzumab, su NCI Dictionary of Cancer Terms, National Cancer Institute.
- Obinutuzumab, su National Cancer Institute, 12 novembre 2013.