Vernakalant
| Vernakalant | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| (3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-dimetossifenil)etossi]cicloesil]pirrolidin-3-olo | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C20H31NO4 |
| Massa molecolare (u) | 349.464 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 616-691-2 |
| Codice ATC | C01 |
| PubChem | 9930049 |
| DrugBank | DBDB06217 |
| SMILES | O(c1ccc(cc1OC) CCO[C@@H] 3CCCC[C@H] 3N2CC[C@@H] (O)C2)C |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | 2,9 |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
| |
| pericolo | |
| Frasi H | 314 |
| Consigli P | 260 - 264 - 280 - 301+330+331 - 302+361+354 - 304+340 - 305+354+338 - 316 - 321 - 363 - 405 - 501 |
Il vernakalant è un composto chimico di formula .[1]
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Storia
Venne sviluppato da Cardiome Pharme. La formulazione intravenosa fu approvata per l'uso clinico in Europa nel 2010 e in Canada nel 2017.[2][3]
Caratteristiche strutturali e fisiche
Il composto appartiene alla classe degli alcoli, in particolare si tratta di un fenolo.[4]
| N. di atomi pesanti | 25 |
| N. di stereocentri atomici | 3 |
| N. di donatori di legami a idrogeno | 1 |
| N. di accettori di legami a idrogeno | 5 |
| N. di legami ruotabili | 7 |
| Massa monoisotopica | 349,22530847 u |
| Superficie polare | 51,2 Ų |
Reattività e caratteristiche chimiche
Spettri analitici
Farmacologia e tossicologia
Farmacocinetica
Nei pazienti, le concentrazioni plasmatiche di picco medie sono pari a 3,9 μg/ml dopo un'unica infusione di 10 minuti con 3 mg/kg di Vernakalant cloridrato. Dopo una seconda infusione di 2 mg/kg con un intervallo di 15 minuti, la concentrazione media raggiunge i 4,3 μg/ml.[2]
Il volume di distribuzione è di circa 2L/kg. Il composto ha una bassa capacità di legarsi alle proteine e la sua frazione libera nel siero umano varia tra 53-63% a una concentrazione di 1-5 μg/ml. Vernakalant viene metabolizzato principalmente attraverso la O-demetilazione mediata da CYP2D6 nei metabolizzatori estensivi di CYP2D6. Nei metabolizzatori scarsi di CYP2D6, invece, la glucuronidazione rappresenta la principale via metabolica.[2]
L'emivita di eliminazione nei metabolizzatori estensivi di CYP2D6 è di 3 ore, mentre nei metabolizzatori scarsi di CYP2D6 è di 5,5 ore. Il composto viene escreto principalmente per via renale. La clearance corporea totale tipica è stata stimata in 0,41 l/hr/kg.[2]
Farmacodinamica
Viene classificato fra gli antiaritmici di classe III e, come gli altri farmaci appartenenti a tale gruppo, blocca i canali del potassio a livello atriale. È in grado di bloccare anche i canali del sodio.[7]
Vernakalant blocca le correnti in tutte le fasi del potenziale d'azione atriale, inclusi i canali del potassio specifici dell'atrio (il rettificatore ultra-rapido ritardato e le correnti di potassio dipendenti dall'acetilcolina), prolungando il periodo refrattario.[2] Agisce in modo dose-dipendente per prolungare la refrattarietà atriale, la conduzione nodale AV e la refrattarietà, con un lieve prolungamento della durata del QRS senza influenzare significativamente il periodo refrattario ventricolare. Vernakalant ha un'elevata affinità per i canali ionici coinvolti nella ripolarizzazione del tessuto atriale ed è considerato avere un basso potenziale proaritmico.[2]
Vernakalant blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti atriali in modo dose- e frequenza-dipendente, inibendo la corrente tardiva del sodio (INa), che influisce sulla conduzione intra-atriale. Questo blocco di corrente accelera l'insorgenza dell'azione del farmaco a frequenze cardiache più elevate, poiché l'affinità di Vernakalant per INa aumenta. Il legame si dissocia rapidamente quando la frequenza cardiaca diminuisce.[2]
Inoltre, Vernakalant blocca il canale Kv 1.5 e i suoi canali del potassio ad attivazione precoce (IKur), oltre a inibire i canali del potassio attivati dall'acetilcolina (IKAch), specifici dell'atrio, causando un prolungamento della refrattarietà atriale. Il farmaco blocca anche il canale Kv4.3 e la sua corrente transitoria del potassio (Ito), che influisce maggiormente sulla refrattarietà atriale rispetto a quella ventricolare. Vernakalant ha un blocco minimo dei canali hERG e della corrente del potassio attivata rapidamente/ritardata (IKr), il che spiega il lieve prolungamento del QT. Inoltre, l'allargamento del QRS dovuto al blocco di INa contribuisce al prolungamento del QT.[2]
Effetti del composto e usi clinici
È un farmaco a piccole molecole usato nel trattamento della fibrillazione atriale.[8] Vernakalant è indicato per la conversione rapida della fibrillazione atriale di recente insorgenza in ritmo sinusale negli adulti. È destinato ai pazienti non sottoposti a intervento chirurgico con fibrillazione atriale di durata inferiore a 7 giorni e ai pazienti post-chirurgia cardiaca con fibrillazione atriale di durata inferiore a 3 giorni.[2]
Note
- 1 2 (EN) PubChem, Vernakalant, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 19 maggio 2025.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (EN) Vernakalant, su go.drugbank.com. URL consultato il 19 maggio 2025.
- ↑ BRINAVESS (vernakalant) for Infusion Approved in the European Union for Rapid Conversion of Recent Onset Atrial Fibrillation, su merck.com, Merck & Co., Inc., 1º settembre 2010. URL consultato il 28 settembre 2010 (archiviato dall'url originale il 28 settembre 2010).
- ↑ vernakalant (CHEBI:135956), su www.ebi.ac.uk. URL consultato il 19 maggio 2025.
- ↑ Vernakalant - Optional[13C NMR] - Chemical Shifts - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato il 19 maggio 2025.
- ↑ Vernakalant - Optional[Vapor Phase IR] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato il 19 maggio 2025.
- ↑ Miki Finnin, Vernakalant: A Novel Agent for the Termination of Atrial Fibrillation: Pharmacology, su medscape.com, Medscape Today. URL consultato il 12 ottobre 2010.
- ↑ Merck and Cardiome Pharma Sign License Agreement for Vernakalant, an Investigational Drug for Treatment of Atrial Fibrillation, FierceBiotech, 9 aprile 2009. URL consultato il 12 ottobre 2010 (archiviato dall'url originale il 26 gennaio 2010).