TRAIL

TNFSF10
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PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	1D0G, 1D2Q, 1D4V, 1DG6, 1DU3, 4N90
識別子
記号	TNFSF10, APO2L, Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL, TNLG6A, tumor necrosis factor superfamily member 10, TNF superfamily member 10
外部ID	OMIM: 603598 MGI: 107414 HomoloGene: 2824 GeneCards: TNFSF10
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	3番染色体 (ヒト)
終点	172,523,475 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	3番染色体 (マウス)
終点	27,396,576 bp
RNA発現パターン
	; ; ; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• cytokine activity; • 金属イオン結合; • 血漿タンパク結合; • tumor necrosis factor receptor superfamily binding; • tumor necrosis factor receptor binding; • 受容体結合; • zinc ion binding; • identical protein binding; • TRAIL binding;
細胞の構成要素	• integral component of membrane; • 膜; • integral component of plasma membrane; • 細胞外領域; • エキソソーム; • 細胞外空間; • 細胞膜;
生物学的プロセス	• activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway; • 細胞間シグナル伝達; • 細胞表面受容体シグナル伝達経路; • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • 免疫応答; • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling; • positive regulation of release of cytochrome c from mitochondria; • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway; • regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • シグナル伝達; • アポトーシス; • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • positive regulation of apoptotic process; • 男性生殖腺発生; • response to insulin; • regulation of signaling receptor activity;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	8743
	22035
	ENSG00000121858
	ENSMUSG00000039304
	P50591
	P50592
	NM_001190942; NM_001190943; NM_003810
	NM_009425
	NP_001177871; NP_001177872; NP_003801
	NP_033451
	ウィキデータ
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TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）もしくはTNFSF10（TNF superfamily member 10）、CD253（cluster of differentiation 253）は、アポトーシスと呼ばれる細胞死過程を誘導するリガンドとして機能するタンパク質である^[5]^[6]^[7]。

TRAILは、大部分の正常組織において産生・分泌されている一方で、腫瘍細胞に対して選択的にアポトーシスを引き起こすサイトカインである^[7]。TRAILとその受容体は1990年代半ばから抗がん剤開発の標的となっている（マパツムマブなど）一方で、2013年時点で有意な延命効果が示されたものはまだない^[8]。TRAILはさまざまな肺疾患において発症因子もしくは保護因子として示唆されており、特に肺動脈性肺高血圧症の病理において重要である^[9]。

遺伝子

ヒトにおいてTRAILをコードしているTNFSF10遺伝子は3番染色体3q26領域に位置し、他のTNFファミリーのメンバーの遺伝子とは近接していない^[5]。TNFSF10遺伝子の長さは約20 kbで、5個のエクソンと4個のイントロンから構成される。FasLやTNF-αといった他のTNFファミリーの遺伝子とは対照的に、プロモーター領域はTATAボックスやCAATボックスを欠いており、GATA、AP-1、C/EBP、Sp1といった転写因子の結合が推定されるエレメントが存在している^[10]^[11]。TIC10やONC201といった低分子によってTNFSF10遺伝子の発現をアップレギュレーションすることで、一部のがん細胞の死が誘導されることが報告されている^[8]^[12]。

構造

TRAILは281アミノ酸から構成され、II型膜貫通タンパク質の特徴を有する。N末端側の細胞質ドメインは他のTNFファミリーとの保存性はみられないが、C末端側の細胞外ドメインは保存されており、タンパク質分解によって細胞表面から切断遊離する。TRAILはホモ三量体を形成し、3個の受容体分子に結合する^[10]。

機能

TRAILはデスレセプターDR4（TRAIL-RI）およびDR5（TRAIL-RII）に結合し、アポトーシスを誘導する^[13]^[14]。アポトーシス過程はカスパーゼ-8依存的である。カスパーゼ-8は、プロカスパーゼ-3、-6、-7などの下流のエフェクターカスパーゼを活性化し、特定のキナーゼの活性化をもたらす^[15]。TRAILはDcR1やDcR2にも結合する。DcR1は細胞質ドメインを持たず、DcR2はデスドメインが切り詰められている。DcR1はTRAILを中和するデコイ受容体として機能する。DcR2の細胞質ドメインは機能的であり、NF-κBを活性化する。DcR2を発現している細胞では、TRAILのDcR2への結合によってNF-κBが活性化され、細胞死シグナル伝達経路に拮抗したり、炎症を促進したりすることが知られている遺伝子の転写が引き起こされる。これらデスレセプター（DR4、DR5）やデコイ受容体（DcR1、DcR2）に対してさまざまな親和性を有するよう改変したリガンドを投与することで、細胞死の1型/2型経路の活性化や一細胞レベルでの変動を制御した、がん細胞の選択的標的化の実現の可能性がある。こうしたアプローチのために、TRAILを模倣した発光性イリジウム錯体ペプチドハイブリッドが合成されている。この人工的TRAIL模倣体はがん細胞上のDR4/DR5に結合し、アポトーシスとネクローシスの双方を介して細胞死を誘導することが示されており、抗がん剤開発の候補分子となっている^[16]^[17]。

創薬標的としてのTRAILとその受容体

TRAILを結合するデスレセプターを標的としたさまざまな薬剤の開発が行われているが、臨床試験においてこうした薬剤に応答するのはがん患者はわずかである。多くのがん細胞ではTRAILに対する抵抗性が獲得されており、TRAILを標的とした治療の効果は限定的なものとなっている^[18]。

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000121858 - Ensembl, May 2017
1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039304 - Ensembl, May 2017
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外部リンク

Apoptosis, Trail & Caspase 8 - The Proteolysis Map-animation
PDB: 1D2Q
TRAIL Protein - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P50591 (Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10) at the PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000121858 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039304 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

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[ncbi-7] 1 2 “TNFSF10”. NCBI Gene. 2026年1月26日閲覧.

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[:0-9] Braithwaite AT, Marriott HM, Lawrie A (2018). “Divergent Roles for TRAIL in Lung Diseases”. Frontiers in Medicine (英語). 5 212. doi:10.3389/fmed.2018.00212. PMC 6072839. PMID 30101145.

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[16] Masum AA, Yokoi K, Hisamatsu Y, Naito K, Shashni B, Aoki S (September 2018). “Design and synthesis of a luminescent iridium complex-peptide hybrid (IPH) that detects cancer cells and induces their apoptosis”. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 26 (17): 4804–4816. doi:10.1016/j.bmc.2018.08.016. PMID 30177492. S2CID 52149418.

[17] Masum AA, Hisamatsu Y, Yokoi K, Aoki S (2018年8月1日). “Luminescent Iridium Complex-Peptide Hybrids (IPHs) for Therapeutics of Cancer: Design and Synthesis of IPHs for Detection of Cancer Cells and Induction of Their Necrosis-Type Cell Death”. Bioinorganic Chemistry and Applications. 2018 7578965. doi:10.1155/2018/7578965. PMC 6092981. PMID 30154833.

[Dimberg-18] Dimberg LY, Anderson CK, Camidge R, Behbakht K, Thorburn A, Ford HL (March 2013). “On the TRAIL to successful cancer therapy? Predicting and counteracting resistance against TRAIL-based therapeutics”. Oncogene. 32 (11): 1341–50. doi:10.1038/onc.2012.164. PMC 4502956. PMID 22580613.

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遺伝子

構造

機能

創薬標的としてのTRAILとその受容体

出典

関連文献

外部リンク