ATG16L1

ATG16L1
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosATG16L1
IDs externosOMIM: 610767 HomoloGene: 41786 GeneCards: ATG16L1
Doenças Geneticamente Relacionadas
doença de Crohn, inflammatory bowel disease 10[1]
Wikidata
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Semelhante à proteína 16 relacionada à autofagia 1 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene ATG16L1.[3] Esta proteína é caracterizada como uma subunidade do complexo ATG12- ATG5/ATG16 relacionado à autofagia e é essencialmente importante para a lipidação de LC3 (ATG8 [en]) e formação de autofagossomos. Este complexo localiza-se na membrana e é liberado imediatamente antes ou após a conclusão do autofagossomo.[4]

Além disso, a ATG16L1 parece ter outras funções independentes de autofagia, por exemplo, regulação do tráfego de membrana intracelular e inflamação.[4] A autofagia em geral desempenha um papel crucial nas vias que levam à ativação da imunidade inata e adaptativa.[5] É por isso que muitas proteínas relacionadas à autofagia, incluindo a ATG16L1, a sua expressão gênica e seu papel nas doenças autoimunes são estudadas em profundidade.

Função

A autofagia é o principal sistema de degradação intracelular que entrega componentes citoplasmáticos aos lisossomos, e é responsável pela degradação da maioria das proteínas de vida longa e algumas organelas. Os constituintes citoplasmáticos, incluindo organelas, são sequestrados em autofagossomos de membrana dupla, que subsequentemente se fundem com lisossomos. A ATG16L1 é um componente de um grande complexo proteico essencial para a autofagia.[6][7] Diversas proteínas que interagem com a ATG16L foram identificadas para revelar a sua função. Parece que a ATGL16L tem um papel importante não apenas na autofagia, mas também na xenofagia [en], por exemplo, durante uma infecção bacteriana, na apresentação de antígenos em células B humanas, reparo da membrana plasmática em fibroblastos embrionários de camundongos, secreção hormonal e na resposta de sedação induzida por álcool em Drosophila.[8]

Estrutura

A proteína ATG16L1 consiste em três domínios principais - a região N-terminal, que contém uma hélice alfa necessária para a ligação aos dobramentos de ubiquitina ATG5, uma região intermediária (domínio de espiral enrolada, CCD) e um domínio composto de sete repetições WD40 [en], que forma uma hélice β, encontrada na sua parte C-terminal. Polimorfismos e mutações nestes domínios são considerados como estando associados a diversas doenças.[9]

Devido aos modelos atuais, supõe-se que a ATG16L1 exista em complexos de cerca de 800 kDa que contêm ATG12-ATG5 e vários dímeros ATG16L1. Esses dímeros são compostos principalmente por uma região CCD da proteína e um sítio de ligação ATG5. A região intermediária é considerada essencial para a função da ATG16L1. Camundongos com deleções do CCD exibiram anormalidades fenotípicas, bem como fatalidade neonatal, embora nenhuma destas tenha sido observada no fenótipo de deleção da região WD40. Surpreendentemente, a superexpressão de CCD, bem como a deleção, leva à inibição da formação do autofagossomo.[9]

Relevância clínica

A ATG16L1 é expressa no cólon, nas células intestinais, nos leucócitos e no baço. Estudos recentes demonstraram que as mutações no gene ATG16L1 podem estar ligadas à doença de Crohn.[10][11][12] Um polimorfismo de codificação no gene ATG16L1 é considerado um fator de risco para o desenvolvimento da doença de Crohn, bem como no ATG16L2. A ATG16L1 parece ser uma proteína essencial para o funcionamento das células-tronco intestinais, a estrutura morfológica das células intestinais e a via de exocitose de grânulos das células de Paneth em modelos animais.[8]

A invasão por bactérias leva ao recrutamento de ATG16L1 pelos receptores NOD1 [en] e NOD2. Isto resulta na autofagia de maneira independente de RIP2/NF-κB. Também é sabido que o NOD2 interage com ATG16L, ATG5 e ATG7 [en] e fornece resposta imune antibacteriana através da indução de autofagia e respostas de células T CD4+ específicas para o antígeno MHC de classe II [en].[13] Foi também demonstrado que níveis baixos de ATG16L1 resultam em menor formação do complexo ATG16L1-NOD2, que é crucial para a autofagia bacteriana no local de entrada da bactéria. A inibição da autofagia leva a uma sinalização NOD2 através da quinase RIP2 [en] e indução de respostas de citocinas. Isso promove um aumento na expressão do mRNA de citocinas pró-inflamatórias altamente potentes como a interleucina-1 beta [en] (IL-1β).[5][14]

A ATG16L1 também desempenha um papel nas infecções virais. Através da autofagia, as partículas virais são entregues na via de degradação do lisossomo e interrogadas com um tipo específico de receptor de reconhecimento de padrão para iniciar a expressão do interferon tipo I (IFN-I) e a eliminação viral. Curiosamente, o complexo ATG5-ATG12/ATG16L1 regula negativamente a via do receptor semelhante ao RIG-I e a expressão do IFN-I. Um camundongo com uma deleção em um desses genes parece ser resistente à replicação viral. É muito provável que se deva a uma superexpressão não regulada de IFN-I, que interfere com o ciclo de vida do vírus.[4]

A ATG16L2 é uma proteína relacionada, que também é altamente conservada (ambas ATG16L1 e 2 partilham 94 e 83% de identidade de sequência). Demonstrou-se que as alterações na expressão da ATG16L2 estão correlacionadas com a Esclerose Múltipla (EM) e podem ser usadas como um biomarcador sérico da doença e especificamente para a predição das taxas de recaída. Curiosamente, a expressão do mRNA da ATG16L2 estava significativamente reduzida (cerca de 4 vezes menor) nas células T isoladas do sangue periférico de pacientes com EM em comparação com os controles saudáveis da mesma idade, o que pode refletir a sua ativação anormal.[8]

Referências

  1. ↑ «Doenças geneticamente associadas a ATG16L1 ver/editar referências no wikidata»
  2. ↑ «Human PubMed Reference:»
  3. ↑ Zheng H, Ji C, Li J, Jiang H, Ren M, Lu Q, Gu S, Mao Y, Xie Y (Agosto de 2004). «Cloning and analysis of human Apg16L». DNA Sequence. 15 (4): 303–5. PMID 15620219. doi:10.1080/10425170400004104
  4. 1 2 3 Hamaoui D, Subtil A (Março de 2021). «ATG16L1 functions in cell homeostasis beyond autophagy». The FEBS Journal. 289 (7): 1779–1800. PMID 33752267. doi:10.1111/febs.15833Acessível livremente
  5. 1 2 Zhou XJ, Zhang H (Setembro de 2012). «Autophagy in immunity: implications in etiology of autoimmune/autoinflammatory diseases». Autophagy. 8 (9): 1286–99. PMC 3442876Acessível livremente. PMID 22878595. doi:10.4161/auto.21212
  6. ↑ Mizushima N, Kuma A, Kobayashi Y, Yamamoto A, Matsubae M, Takao T, Natsume T, Ohsumi Y, Yoshimori T (Maio de 2003). «Mouse Apg16L, a novel WD-repeat protein, targets to the autophagic isolation membrane with the Apg12-Apg5 conjugate». Journal of Cell Science. 116 (Pt 9): 1679–88. PMID 12665549. doi:10.1242/jcs.00381Acessível livremente
  7. ↑ «Entrez Gene: ATG16L1 ATG16 autophagy related 16-like 1 (S. cerevisiae)»
  8. 1 2 3 Xiong Q, Li W, Li P, Yang M, Wu C, Eichinger L (Dezembro de 2018). «The Role of ATG16 in Autophagy and The Ubiquitin Proteasome System». Cells. 8 (1): 2. PMC 6356889Acessível livremente. PMID 30577509. doi:10.3390/cells8010002Acessível livremente
  9. 1 2 Gammoh N (Outubro de 2020). «The multifaceted functions of ATG16L1 in autophagy and related processes». Journal of Cell Science. 133 (20). PMID 33127840. doi:10.1242/jcs.249227Acessível livremente. hdl:20.500.11820/d006c089-cba6-422b-968c-cdfa90d77aadAcessível livremente
  10. ↑ Hampe J, Franke A, Rosenstiel P, Till A, Teuber M, Huse K, Albrecht M, Mayr G, De La Vega FM, Briggs J, Günther S, Prescott NJ, Onnie CM, Häsler R, Sipos B, Fölsch UR, Lengauer T, Platzer M, Mathew CG, Krawczak M, Schreiber S (Fevereiro de 2007). «A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1». Nature Genetics. 39 (2): 207–11. PMID 17200669. doi:10.1038/ng1954
  11. ↑ Rioux JD, Xavier RJ, Taylor KD, Silverberg MS, Goyette P, Huett A, Green T, Kuballa P, Barmada MM, Datta LW, Shugart YY, Griffiths AM, Targan SR, Ippoliti AF, Bernard EJ, Mei L, Nicolae DL, Regueiro M, Schumm LP, Steinhart AH, Rotter JI, Duerr RH, Cho JH, Daly MJ, Brant SR (Maio de 2007). «Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis». Nature Genetics. 39 (5): 596–604. PMC 2757939Acessível livremente. PMID 17435756. doi:10.1038/ng2032
  12. ↑ Clayton DG, Cardon LR, Craddock N, Deloukas P, Duncanson A, Kwiatkowski DP, McCarthy MI, Ouwehand WH, Samani NJ, Todd JA, Donnelly P, Barrett JC, Burton PR, Davison D, Donnelly P, Easton D, Evans D, Leung HT, Marchini JL, Morris AP, Spencer CC, Tobin MD, Cardon LR, Attwood AP, Boorman JP, Cant B, Everson U, Hussey JM, et al. (Wellcome Trust Case Control Consortium) (Junho de 2007). «Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls». Nature. 447 (7145): 661–78. Bibcode:2007Natur.447..661B. PMC 2719288Acessível livremente. PMID 17554300. doi:10.1038/nature05911
  13. ↑ Cui J, Chen Y, Wang HY, Wang RF (Janeiro de 2015). «Mechanisms and pathways of innate immune activation and regulation in health and cancer». Human Vaccines & Immunotherapeutics. 10 (11): 3270–85. PMC 4514086Acessível livremente. PMID 25625930. doi:10.4161/21645515.2014.979640
  14. ↑ Deretic V (Abril de 2010). «Autophagy in infection». Current Opinion in Cell Biology. 22 (2): 252–62. PMC 2866841Acessível livremente. PMID 20116986. doi:10.1016/j.ceb.2009.12.009

Leitura adicional

  • Mizushima N, Kuma A, Kobayashi Y, Yamamoto A, Matsubae M, Takao T, Natsume T, Ohsumi Y, Yoshimori T (Maio de 2003). «Mouse Apg16L, a novel WD-repeat protein, targets to the autophagic isolation membrane with the Apg12-Apg5 conjugate». Journal of Cell Science. 116 (Pt 9): 1679–88. PMID 12665549. doi:10.1242/jcs.00381Acessível livremente 
  • Clark HF, Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, Chow B, Chui C, Crowley C, Currell B, Deuel B, Dowd P, Eaton D, Foster J, Grimaldi C, Gu Q, Hass PE, Heldens S, Huang A, Kim HS, Klimowski L, Jin Y, Johnson S, Lee J, Lewis L, Liao D, Mark M, Robbie E, Sanchez C, Schoenfeld J, Seshagiri S, Simmons L, Singh J, Smith V, Stinson J, Vagts A, Vandlen R, Watanabe C, Wieand D, Woods K, Xie MH, Yansura D, Yi S, Yu G, Yuan J, Zhang M, Zhang Z, Goddard A, Wood WI, Godowski P, Gray A (Outubro de 2003). «The secreted protein discovery initiative (SPDI), a large-scale effort to identify novel human secreted and transmembrane proteins: a bioinformatics assessment». Genome Research. 13 (10): 2265–70. PMC 403697Acessível livremente. PMID 12975309. doi:10.1101/gr.1293003 
  • Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, Cruciat C, Eberhard D, Gagneur J, Ghidelli S, Hopf C, Huhse B, Mangano R, Michon AM, Schirle M, Schlegl J, Schwab M, Stein MA, Bauer A, Casari G, Drewes G, Gavin AC, Jackson DB, Joberty G, Neubauer G, Rick J, Kuster B, Superti-Furga G (Fevereiro de 2004). «A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway». Nature Cell Biology. 6 (2): 97–105. PMID 14743216. doi:10.1038/ncb1086 
  • Zheng H, Ji C, Li J, Jiang H, Ren M, Lu Q, Gu S, Mao Y, Xie Y (Agosto de 2004). «Cloning and analysis of human Apg16L». DNA Sequence. 15 (4): 303–5. PMID 15620219. doi:10.1080/10425170400004104 
  • Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T, Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (Janeiro de 2006). «Diversification of transcriptional modulation: large-scale identification and characterization of putative alternative promoters of human genes». Genome Research. 16 (1): 55–65. PMC 1356129Acessível livremente. PMID 16344560. doi:10.1101/gr.4039406 
  • Hampe J, Franke A, Rosenstiel P, Till A, Teuber M, Huse K, Albrecht M, Mayr G, De La Vega FM, Briggs J, Günther S, Prescott NJ, Onnie CM, Häsler R, Sipos B, Fölsch UR, Lengauer T, Platzer M, Mathew CG, Krawczak M, Schreiber S (Fevereiro de 2007). «A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1». Nature Genetics. 39 (2): 207–11. PMID 17200669. doi:10.1038/ng1954 
  • Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). «Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry». Molecular Systems Biology. 3 (1). 89 páginas. PMC 1847948Acessível livremente. PMID 17353931. doi:10.1038/msb4100134 
  • Prescott NJ, Fisher SA, Franke A, Hampe J, Onnie CM, Soars D, Bagnall R, Mirza MM, Sanderson J, Forbes A, Mansfield JC, Lewis CM, Schreiber S, Mathew CG (Maio de 2007). «A nonsynonymous SNP in ATG16L1 predisposes to ileal Crohn's disease and is independent of CARD15 and IBD5». Gastroenterology. 132 (5): 1665–71. PMID 17484864. doi:10.1053/j.gastro.2007.03.034Acessível livremente 
  • Yamazaki K, Onouchi Y, Takazoe M, Kubo M, Nakamura Y, Hata A (2007). «Association analysis of genetic variants in IL23R, ATG16L1 and 5p13.1 loci with Crohn's disease in Japanese patients». Journal of Human Genetics. 52 (7): 575–583. PMID 17534574. doi:10.1007/s10038-007-0156-zAcessível livremente 
  • Baldassano RN, Bradfield JP, Monos DS, Kim CE, Glessner JT, Casalunovo T, Frackelton EC, Otieno FG, Kanterakis S, Shaner JL, Smith RM, Eckert AW, Robinson LJ, Onyiah CC, Abrams DJ, Chiavacci RM, Skraban R, Devoto M, Grant SF, Hakonarson H (Agosto de 2007). «Association of the T300A non-synonymous variant of the ATG16L1 gene with susceptibility to paediatric Crohn's disease». Gut. 56 (8): 1171–3. PMC 1955510Acessível livremente. PMID 17625155. doi:10.1136/gut.2007.122747 

Ligações externas

  • Localização do genoma humano ATG16L1 e página de detalhes do gene ATG16L1 no UCSC Genome Browser.

Este artigo incorpora texto da United States National Library of Medicine, que está em domínio público.

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