Fibra de stress

As fibras de stresse são feixes de actina contráteis encontrados em células não musculares.^[1] Estão compostas de actina (microfilamentos) e miosina II não muscular (NMMII), e também contêm várias proteínas reticulantes, como a α-actinina, para formar uma estrutura de actomiosina muito regulada dentro de células não musculares.^[2] As fibras de stresse desempenham um papel importante na contractilidade celular, proporcionando força para diversas funções como a adesão celular, migração celular e morfogénese.

As fibras de stresse são compostas principalmente de actina e miosina. A actina é uma proteína globular de ~43 kDa, e pode polimerizar-se formando longas estruturas filamentosas. Estes filamentos são constituídos por duas fibras de monómeros de actina (ou protofilamentos) enrolados um sobre o outro, para criar um único filamento de actina. Como os monómeros de actina não são moléculas simétricas, os seus filamentos têm polaridade baseada na estrutura do monómero de actina (actina G), o que permite que uma extremidade do filamento de actina se polimerize mais rápido do que a outra. A extremidade que se pode polimerizar mais rápido conhece-se como extremidade + (mais), enquanto a que se polimeriza mais devagar é a extremidade − (menos). As fibras de stresse costumam ser compostas por 10-30 filamentos de actina.^[3] As fibras de stresse são compostas de microfilamentos antiparalelos: os filamentos de actina estão ligados em toda a sua extensão, e as extremidades + e − misturam-se uma com a outra na extremidade do feixe. A disposição antiparalela dos filamentos de actina das fibras de stresse é reforçada pela α-actinina, uma proteína filamentosa que estabelece ligações cruzadas e que contém domínios para a união à actina antiparalelos. Estes feixes, por sua vez, reticulam-se com ligações cruzadas por meio da NMMII para formar as fibras de stresse.

As GTPases da família Rho regulam muitos aspetos da dinâmica citoesquelética da actina, incluindo a formação de fibras de stresse. RhoA (às vezes denominada simplesmente Rho) é responsável pela formação de fibras de stresse, tal como descobriram Ridley e Hall em 1992.^[4] Quando a Rho se liga ao GTP, a Rho ativa a quinase formadora de superenrolamentos associados à Rho (ROCK) e o homólogo de mamíferos do diáfano de Drosophila (mDia).^[5] mDia é uma formina que nucleia e polimeriza filamentos longos de actina. ROCK é uma quinase que atua fosforilando a MLCP (fosfatase da cadeia leve da miosina), assim como a cadeia leve da NMMII, o que inativa a MLCP e ativa a miosina.^[6] Isto originará a acumulação de proteínas motoras ativadas pela miosina, que se ligam aos filamentos de actina que foram polimerizados por mDia, para criar fibras de stresse. Além disso, a proteína ROCK também fosforila e ativa a quinase LIM (K-LIM).^[7] A quinase LIM, por sua vez, fosforila e inativa a cofilina, o que impede a degradação e reciclagem dos filamentos de actina, mantendo a integridade das fibras de stresse.^[8]

As fibras de stresse exercem as seguintes funções no funcionamento celular:

Migração celular

Uma característica essencial de muitas células é a sua capacidade de migrar em direção a certos estímulos mecânicos (durotaxia) ou químicos (quimiotaxia).^[24] A migração celular ocorre pela ação concertada de três GTPases da família Rho: Rho, Rac e Cdc42. Quando se liga o GTP, a Rac causa a formação de lamelipódios, e a Cdc42 causa a formação de filopódios, promovendo assim a migração celular. Na célula em migração há três tipos de fibras de stresse: fibras de stresse ventrais, arcos transversos e fibras de stresse dorsais.^[25] As fibras de stresse ventrais estão associadas com adesões focais em ambas as extremidades, estão localizadas na superfície ventral da célula, e funcionam na adesão e contração.^[26] Os arcos transversos não estão diretamente ligados a adesões focais e tipicamente fluem desde a frente de avanço da célula, para trás em direção ao centro da célula.^[27] As fibras de stresse dorsais estão localizadas na frente de avanço da célula. Unem-se às adesões focais na superfície ventral da frente de avanço e estendem-se dorsalmente em direção ao centro da célula para se unirem aos arcos transversos.^[28] Durante a migração celular, os filamentos de actina das fibras de stresse são reciclados por um processo de fluxo de actina retrógrado. O mecanismo de dissolução da própria adesão focal é pouco conhecido.

A estrutura das fibras de stresse é distinta em células móveis e não móveis.^[38] As fibras de stresse em células móveis e não móveis assemelham-se em que ambas contêm filamentos de actina que se ligam por ligações cruzadas por meio da α-actinina e da miosina II; no entanto, a orientação espacial dos filamentos individuais de actina dentro da fibra de stresse difere entre as células móveis e não móveis.^[39] As fibras de stresse da região ventral das células móveis mostram uma mudança global da orientação dos filamentos de actina ao longo do eixo longitudinal da fibra de stresse, de tal modo que as extremidades + dos filamentos estão sempre a apontar predominantemente em direção às adesões focais.^[40] As fibras de stresse nas regiões ventrais de células não móveis mostram uma polaridade periódica que é semelhante à organização do sarcómero.^[41]

Como se explicou antes, a Rho é responsável pela formação de fibras de stresse. A incorreta regulação da família Rho de GTPases está implicada em muitas doenças. As aplicações clínicas comuns que têm como alvo as GTPases Rho são a regeneração do sistema nervoso, as incapacidades intelectuais e o cancro.