Gerald I. Shulman

Gerald I. Shulman
NacionalidadeNorte-americano
PrêmiosMembro NAM (2005)
Membro NAS (2007)
Stanley J. Korsmeyer Award (2008)
AAAS Fellow (2009)
Medalha Banting (2018)
Membro da Academia Americana de Artes e Ciências (2018)
Prêmio Internacional Manpei Suzuki para Pesquisa em Diabetes (2021)
Websitemedicine.yale.edu/profile/gerald-shulman

Gerald I. Shulman, MD, PhD, MACP, MACE, FRCP, é um médico-cientista norte-americano especializado em endocrinologia e metabolismo. É Professor George R. Cowgill de Medicina (Endocrinologia) e Professor de Fisiologia Celular e Molecular na Yale School of Medicine. Shulman também atua como co-diretor do Yale Diabetes Research Center.

Educação

Shulman obteve o grau de Bachelor of Science em biofísica pela University of Michigan em 1974, graduando-se com altas honras e distinção. Recebeu o M.D. e o Ph.D. em fisiologia pela Wayne State University em 1979. De 1979 a 1981, completou o internato e a residência em medicina interna no Duke University Medical Center. Posteriormente, concluiu o fellowship clínico e de pesquisa em endocrinologia e metabolismo no Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School de 1981 a 1984.[1]

Carreira acadêmica

Shulman iniciou a carreira acadêmica na Harvard Medical School, atuando como instrutor e, depois, professor assistente de medicina de 1984 a 1987. Em 1987, ingressou no corpo docente da Yale University como professor assistente de medicina. Foi promovido a professor associado em 1989 e, em 1996, tornou-se professor titular de medicina interna e de fisiologia celular e molecular. Entre 1987 e 1993, foi também docente no Departamento de Biofísica Molecular e Bioquímica de Yale.[2]

Em 2009, foi nomeado o primeiro Professor George R. Cowgill de Química Fisiológica em Yale, cargo que continua a ocupar.[3]

Shulman atuou como diretor associado do Yale Diabetes Endocrinology Research Center e do Yale Medical Scientist Training Program entre 1992 e 2012. Em 2012, tornou-se co-diretor do Yale Diabetes Research Center.[4]

Ele integrou os conselhos editoriais de periódicos como Journal of Clinical Investigation, Cell Metabolism,[5] Science Translational Medicine,[6] e Proceedings of the National Academy of Sciences.[7] Foi também investigador do Howard Hughes Medical Institute durante 21 anos e, atualmente, é investigador emérito.[8][9]

Pesquisa

Na Faculdade de Medicina de Yale, Shulman investigou a fisiopatologia da resistência à insulina, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), diabetes mellitus tipo 2 (T2D),[10][11] e condições cardiometabólicas relacionadas.[12]

Seu laboratório desenvolveu e aplicou novas técnicas de RMN com 13C, 31P e 1H para medir o metabolismo intracelular de glicose, lipídios e mitocôndrias in vivo. Esses métodos permitiram uma avaliação em tempo real e não invasiva dos fluxos metabólicos de forma tecido-específica. Estudos iniciais de seu grupo identificaram defeitos na síntese de glicogênio muscular estimulada por insulina,[13] atribuídos à redução da atividade de transporte de glicose,[14] em indivíduos com T2D. Pesquisas posteriores estenderam essas descobertas para indivíduos com pré-diabetes e obesidade e demonstraram que o exercício físico poderia contornar esse defeito e reverter a resistência à insulina muscular.[15]

Usando a RMN de 1H, Shulman relatou que o conteúdo de lipídio intramiocelular é um forte preditor de resistência à insulina muscular tanto em adultos quanto em crianças,[16][17] e que o conteúdo lipídico hepático é um forte preditor de resistência à insulina hepática tanto em humanos quanto em modelos de roedores com MASLD.[18][19][20]

Sua equipe mostrou que a resistência à insulina induzida por lipídios no músculo esquelético decorre de um transporte de glicose prejudicado devido a alterações na sinalização da insulina,[21][22][23][24] desafiando a clássica hipótese do ciclo de Randle.

Shulman propôs que a resistência à insulina induzida por lipídios resulta do acúmulo de sn-1,2-diacilglicerol (DAG) na membrana plasmática, que ativa novas isoformas da proteína quinase C (nPKC)—PKCθ no músculo esquelético e PKCε no fígado e no tecido adiposo branco—prejudicando a sinalização da insulina.[25][26][27][28][29][30]

O laboratório de Shulman explorou intervenções como perda de peso, tiazolidinedionas, adiponectina, leptina e protonóforos mitocondriais com alvo hepático para reverter a resistência à insulina, reduzindo o DAG da membrana plasmática e inibindo a via da nPKC.

Ele também foi pioneiro em métodos de RMN com 13C e 31P para medir a síntese de ATP e a oxidação mitocondrial in vivo. Sua equipe identificou declínios relacionados à idade na oxidação de gordura mitocondrial, ligados à resistência à insulina em indivíduos idosos,[31][32] e em descendentes de pessoas com T2D que apresentavam resistência à insulina.[33] Eles mostraram que a ativação crônica da AMPK impulsiona a biogênese mitocondrial através do aumento da expressão de PGC-1α.[34]

Shulman usou RMN com 13C para quantificar as taxas de glicogenólise e gliconeogénese hepáticas, mostrando que a última é responsável por mais da metade da produção de glicose hepática em jejum após um jejum noturno, o que refutou a hipótese de Cahill de que a glicogenólise hepática é responsável por >90% da produção de glicose em humanos após um jejum noturno.[35][36][37] Seu grupo então aplicou a mesma técnica para avaliar as taxas de gliconeogênese em pacientes com T2D mal controlado e demonstrou que praticamente todo o aumento na produção de glicose pode ser atribuído ao aumento das taxas de gliconeogênese e que a metformina reduz a produção de glicose hepática nesses indivíduos ao diminuir a taxa de gliconeogênese hepática.[38][39] Ele também demonstrou que a metformina suprime a gliconeogênese hepática ao inibir o Complexo IV e alterar o estado redox citosólico.

Seu laboratório desenvolveu o método de Análise de Traçador de Isótopos Posicionais por RMN (PINTA) para medir os fluxos mitocondriais hepáticos.[40] Com isso, eles mostraram os mecanismos pelos quais a restrição calórica reverte o diabetes,[41] como a leptina mantém a gliconeogênese durante o jejum,[42] como o ciclo glicose-alanina regula a oxidação de gordura hepática,[43] e como o glucagon estimula a gliconeogênese via receptor IP3R1 e CaMKII.

Sua pesquisa também explorou como a adiponectina, leptina e fatores de crescimento de fibroblastos (FGF-1, FGF-19 e FGF-21) regulam o metabolismo da glicose no fígado. Contrariando a visão predominante de que a insulina suprime agudamente a gliconeogênese hepática por meio da repressão transcricional mediada por FoxO1, a equipe de Shulman mostrou que a supressão ocorre principalmente pela inibição da lipólise no adipócito branco, reduzindo o fluxo de glicerol e ácido graxo para o fígado. Isso leva a uma diminuição da ativação do piruvato carboxilase pelo acetil-CoA e a uma menor produção de glicose derivada do glicerol. Eles demonstraram ainda que o aumento do fluxo hepático de acetil-CoA e glicerol—resultante da inflamação do tecido adiposo branco—são os principais impulsionadores da gliconeogênese elevada em modelos de roedores com diabetes mellitus tipo 2 (T2D).[44][45]

Com base na hipótese do sn-1,2 DAG–nPKC, o laboratório de Shulman desenvolveu protonóforos mitocondriais com alvo hepático que reduzem a esteatose, a resistência à insulina, a inflamação e a fibrose hepática em modelos de roedores e primatas não-humanos com MASLD e MASH.[46][47][48] Esses compostos avançaram para a avaliação clínica.

Honrarias selecionadas

  • Membro eleito da American Society for Clinical Investigation (1990)[49]
  • Outstanding Investigator Award for Clinical Research, AFCR (1995)
  • Master of Arts (honorário), Yale University
  • Outstanding Scientific Achievement Award, American Diabetes Association (1997)[50]
  • Diabetes Care Research Award, JDRF International (1997)
  • Membro eleito da Association of American Physicians (1997)[51]
  • Fellow da International Society of Magnetic Resonance in Medicine (1998)[52]
  • Novartis Investigator Prize in Diabetes (1999)[53]
  • Prêmio E.H. Ahrens Jr., Association for Patient-Oriented Research (2001)
  • Prêmio Yamanouchi USA Foundation (2003)
  • Distinguished Clinical Scientist Award, American Diabetes Association (2004)
  • Membro eleito da Academia Nacional de Medicina dos Estados Unidos (2005)[54]
  • Membro eleito da National Academy of Sciences (2007)[55]
  • Naomi Berrie Award for Outstanding Diabetes Research, Columbia University (2007)[9]
  • Stanley J. Korsmeyer Award, ASCI (2008)[56]
  • Distinguished Leader in Insulin Resistance Award (2008)
  • Fellow eleito da American Association for the Advancement of Science (2009)[57]
  • Outstanding Clinical Investigator Award, Endocrine Society (2012)[58]
  • Sir Philip Randle Award, Biochemical Society (2013)[59]
  • Eleito Master da American Association of Clinical Endocrinology (2015)[60]
  • Solomon Berson Award, American Physiological Society (2016)
  • Fellow inaugural, American Physiological Society (2016)[61]
  • Distinguished Alumni Award, Wayne State University (2016)[62]
  • Medalha Banting pelo Conjunto da Obra Científica, American Diabetes Association (2018)[63]
  • Membro eleito da American Academy of Arts and Sciences (2018)[64]
  • Arthur Riggs Award, City of Hope (2019)
  • Stanley Mirsky Award, Icahn School of Medicine at Mount Sinai (2019)[65]
  • Samuel Eichold II Memorial Award, American College of Physicians (2020)[66]
  • Prêmio Internacional Manpei Suzuki para Pesquisa em Diabetes (2021)[67]
  • Eleito Master do American College of Physicians (2021)[68]
  • Fellow of the Royal College of Physicians (2021)[69]
  • EASD-Lilly Centennial Anniversary Prize for Landmark Discoveries in Diabetes, European Association for the Study of Diabetes (2023)[70]
  • Bodil Schmidt-Nielsen Distinguished Mentor and Scientist Award, American Physiological Society (2024)[71]
  • EASD-Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence (2025)[72]

Referências

  1. ↑ «Gerald I Shulman, MD, PhD, MACP, MACE, FRCP». Yale.edu (em inglês)
  2. ↑ «Gerald I. Shulman, MD, Ph.D. | Global Affairs». University of Connecticut. 23 de julho de 2018
  3. ↑ «Diabetes expert is appointed inaugural Cowgill Professor». Yale.edu (em inglês). Cópia arquivada em 20 de maio de 2022
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  6. ↑ «Editors and Advisory Boards». Science.org (em inglês)
  7. ↑ «Editorial Board». PNAS (em inglês)
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