TRIM16
A proteína 16 contendo o motivo tripartite é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene TRIM16.[2][3]
Este gene foi identificado como um gene regulado por estrogênio e antiestrogênio [en] em células epiteliais que expressam de forma estável o receptor de estrogênio. A proteína codificada por este gene contém dois domínios B-box e uma região em espiral (coiled-coil) que são característicos da família de proteínas dedo de zinco B-box [en].
As proteínas desta família foram relatadas como envolvidas em uma variedade de processos biológicos, incluindo crescimento celular, diferenciação e patogênese. Pesquisas recentes mostraram que a TRIM16 atua como uma E3 ubiquitina ligase [en] e arcabouço molecular que participa do controle de qualidade de proteínas, supressão de tumores e proteção contra hipertrofia cardíaca.[4][5][6] A TRIM16 é expressa em muitos tecidos e participa de vias celulares que mantêm a proteostase e regulam as respostas ao estresse.[7]
Estrutura
A proteína contém dois domínios B-box e um motivo coiled-coil típico da família TRIM, mas carece de um domínio RING [en] canônico. Esses elementos estruturais permitem que a TRIM16 medie interações proteína-proteína e atue como um adaptador de ubiquitina ligase. Estudos iniciais o identificaram como um gene responsivo ao estrogênio em células epiteliais que expressam o receptor de estrogênio, e sua expressão tem sido observada na maioria dos tecidos humanos desde então.[7]
Função
Descobriu-se que a TRIM16 modula tanto a formação quanto a renovação de agregados de proteínas mal dobradas. A TRIM16 funciona como uma E3 ubiquitina ligase que liga substratos ubiquitinados a receptores autofágicos, integrando o sequestro de proteínas propensas à agregação e estimulando sua degradação autofágica.[4] Tendo em vista seus dois papéis na formação e remoção de agregados, a TRIM16 pode desempenhar um papel na manutenção da homeostase proteica sob estresse celular.
Investigações adicionais revelaram que a TRIM16 está intimamente associada à via p62 [en]-KEAP1-NRF2, um importante regulador do estresse oxidativo. Normalmente, a KEAP1 se liga ao NRF2 e o direciona para degradação, mas sob estresse oxidativo, a TRIM16 interrompe essa interação e estabiliza o NRF2, levando ao aumento da expressão de genes antioxidantes.[4] A TRIM16, portanto, serve como uma ligação entre a resposta antioxidante e o sistema de controle de qualidade de proteínas.
A TRIM16 também atua como uma plataforma para outras proteínas relacionadas à autofagia, incluindo ULK1, ATG16L1 e LC3B, facilitando assim a formação de autofagossomos responsáveis pela degradação de proteínas danificadas.[4] Nesse sentido, a TRIM16 ajuda as células a lidar com um ambiente proteotóxico orquestrando a formação de agregados proteicos e sua subsequente desmontagem. Como a TRIM16 pode promover a formação de agregados quando as condições exigem e, em seguida, favorecer sua degradação subsequente, isso a torna um componente excepcionalmente versátil da rede de proteostase.
A TRIM16 também interage com o fator de transcrição E2F1 e a proteína do citoesqueleto vimentina, modulando assim a progressão do ciclo celular e a estabilidade estrutural, e amplia ainda mais seu alcance fora da regulação do estresse para o domínio do comportamento celular geral.[5]
Relevância clínica
Supressão tumoral
No neuroblastoma e em outros modelos de câncer, a TRIM16 pode assumir uma função supressora de tumor. Sua interação com a vimentina previne a migração e proliferação celular.[5] Tais interações reduzem o crescimento do tumor e a sinalização oncogênica, sugerindo que a perda na atividade da TRIM16 pode facilitar o desenvolvimento do câncer.
Estudos adicionais identificaram que muitos cânceres agressivos apresentam expressão reduzida de TRIM16, o que prejudica a capacidade da célula de regular a proliferação celular e manter a integridade estrutural.[5] As capacidades supressoras de tumor da TRIM16 também foram apoiadas por estudos em que a expressão forçada de TRIM16 em células tumorais diminuiu o crescimento e o potencial metastático. A TRIM16 também foi associada à via de sinalização do ácido retinoico, uma via de diferenciação que pode empurrar células cancerígenas para estados menos malignos.[7]
Hipertrofia cardíaca
A TRIM16 também possui uma função protetora no sistema cardiovascular. A TRIM16 restringe o estresse oxidativo e a hipertrofia dos cardiomiócitos reprimindo a hipertrofia cardíaca patológica através da via antioxidante PRDX1-Nrf2.[6]
A TRIM16 também controla a atividade da quinase SRC marcando-a para ubiquitinação ligada a K48, diminuindo assim a contribuição da SRC para a sinalização hipertrófica.[6] Além disso, modula a atividade de PRDX1 para promover a ativação da via NRF2-HO-1 e aumentar a capacidade antioxidante em cardiomiócitos.[6] Esse conjunto de interações protege o coração contra danos oxidativos e aumento estrutural anormal.
A superexpressão de TRIM16 em modelos de camundongos preveniu o desenvolvimento de hipertrofia mais grave, aumento da fibrose e diminuição da função cardíaca causados pela perda de TRIM16. Além disso, níveis reduzidos de TRIM16 foram encontrados em amostras de corações hipertróficos humanos, sugerindo um potencial papel diagnóstico ou terapêutico.[4][6]
Referências
- ↑ «Human PubMed Reference:»
- ↑ Reymond A, Meroni G, Fantozzi A, Merla G, Cairo S, Luzi L, Riganelli D, Zanaria E, Messali S, Cainarca S, Guffanti A, Minucci S, Pelicci PG, Ballabio A (maio de 2001). «The tripartite motif family identifies cell compartments». The EMBO Journal. 20 (9): 2140–2151. PMC 125245
. PMID 11331580. doi:10.1093/emboj/20.9.2140 - ↑ «Entrez Gene: TRIM16 tripartite motif-containing 16»
- 1 2 3 4 5 Jena KK, Kolapalli SP, Mehto S, Nath P, Das B, Sahoo PK, Ahad A, Syed GH, Raghav SK, Senapati S, Chauhan S, Chauhan S (setembro de 2018). «TRIM16 controls assembly and degradation of protein aggregates by modulating the p62-NRF2 axis and autophagy». The EMBO Journal. 37 (18). PMC 6138442. PMID 30143514. doi:10.15252/embj.201798358
- 1 2 3 4 Marshall GM, Bell JL, Koach J, Tan O, Kim P, Malyukova A, Thomas W, Sekyere EO, Liu T, Cunningham AM, Tobias V, Norris MD, Haber M, Kavallaris M, Cheung BB (novembro de 2010). «TRIM16 acts as a tumour suppressor by inhibitory effects on cytoplasmic vimentin and nuclear E2F1 in neuroblastoma cells». Oncogene. 29 (46): 6172–6183. PMC 3007621. PMID 20729920. doi:10.1038/onc.2010.340
- 1 2 3 4 5 Liu J, Li W, Deng KQ, Tian S, Liu H, Shi H, Fang Q, Liu Z, Chen Z, Tian T, Gan S, Hu F, Hu M, Cheng X, Ji YX, Zhang P, She ZG, Zhang XJ, Chen S, Cai J, Li H (maio de 2022). «The E3 Ligase TRIM16 Is a Key Suppressor of Pathological Cardiac Hypertrophy». Circulation Research. 130 (10): 1586–1600. PMID 35437018. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.318866
- 1 2 3 Liu HL, Golder-Novoselsky E, Seto MH, Webster L, McClary J, Zajchowski DA (novembro de 1998). «The novel estrogen-responsive B-box protein (EBBP) gene is tamoxifen-regulated in cells expressing an estrogen receptor DNA-binding domain mutant». Molecular Endocrinology. 12 (11): 1733–1748. PMID 9817599. doi:10.1210/mend.12.11.0193
Leitura adicional
- Beer HD, Munding C, Dubois N, Mamie C, Hohl D, Werner S (junho de 2002). «The estrogen-responsive B box protein: a novel regulator of keratinocyte differentiation». The Journal of Biological Chemistry. 277 (23): 20740–20749. PMID 11919186. doi:10.1074/jbc.M111233200. hdl:20.500.11850/91604
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (agosto de 2004). «Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (33): 12130–12135. Bibcode:2004PNAS..10112130B. PMC 514446. PMID 15302935. doi:10.1073/pnas.0404720101
- Munding C, Keller M, Niklaus G, Papin S, Tschopp J, Werner S, Beer HD (novembro de 2006). «The estrogen-responsive B box protein: a novel enhancer of interleukin-1beta secretion». Cell Death and Differentiation. 13 (11): 1938–1949. PMID 16575408. doi:10.1038/sj.cdd.4401896
- Cheung BB, Bell J, Raif A, Bohlken A, Yan J, Roediger B, Poljak A, Smith S, Lee M, Thomas WD, Kavallaris M, Norris M, Haber M, Liu HL, Zajchowski D, Marshall GM (junho de 2006). «The estrogen-responsive B box protein is a novel regulator of the retinoid signal». The Journal of Biological Chemistry. 281 (26): 18246–18256. PMID 16636064. doi:10.1074/jbc.M600879200