Cancer Orofaríngeo
 Ilustración médica en 3D que muestra la formación del cáncer en los tejidos de la orofaringe | ||
| Especialidad | Oncología, cirugía de cabeza y cuello | |
|---|---|---|
| Síntomas | Llagas o ampollas en la parte posterior de la boca, dificultad para hablar, tragar o respirar, hinchazón en el cuello, pérdida de apetito, pérdida de peso y debilidad | |
| Causas | Virus del papiloma humano (VPH),[1][2][3][4] consumo de tabaco (fumar y masticar),[1] trastorno por consumo de alcohol (efectos a largo plazo)[1] | |
| Diagnóstico | Endoscopia, biopsia, tinción para p16, tomografía computarizada | |
| Prevención | Vacuna contra el VPH[1][2][3] | |
| Tratamiento | Cirugía,[1] radiación,[1] quimioterapia[1] | |
El cáncer orofarínge [1][2][3] o positivo para el virus del papiloma humano (VPH) (OPC positivo para VPH o HPV+OPC, por sus siglas en inglés) es un cáncer de garganta (carcinoma de células escamosas)[1] causado por el virus del papiloma humano tipo 16 (VPH 16).[1][2][3][5] es una enfermedad en la que se detectan células anormales con capacidad tanto para crecer localmente como para extenderse a otras partes del cuerpo en la cavidad bucal, en el tejido de la parte de la garganta (orofaringe) que incluye la base de la lengua, las amígdalas, el paladar blando y las paredes de la faringe.[1][2][3][5]
En el pasado, el cáncer de la orofaringe (garganta) se asociaba al consumo de alcohol o tabaco, o de ambos, pero en la actualidad la mayoría de los casos se asocian al VPH,[1][2][3][5] adquirido mediante el contacto oral con los genitales de una persona con infección del virus en esa área del cuerpo.
Los factores de riesgo incluyen un número elevado de parejas sexuales, antecedentes de sexo oral-genital o sexo anal-oral, tener una pareja femenina con antecedentes de una citología anómala del cuello uterino o de displasia del mismo, padecer periodontitis crónica y, en los hombres, un inicio más precoz de las relaciones sexuales y antecedentes de verrugas genitales.
El OPC positivo para VPH se considera una enfermedad distinta del cáncer orofaríngeo negativo para VPH (también denominado HPV negative-OPC y HPV-OPC).
Formas de manifestarse
El OPC positivo para VPH puede manifestarse de cuatro formas:
- como una anomalía asintomática en la boca detectada por el paciente o por un profesional sanitario, como un dentista;
- con síntomas locales, como dolor o infección en el lugar del tumor;
- con dificultades para hablar, tragar y/o respirar;
- o como una masa en el cuello si el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos regionales.
La detección de una proteína supresora de tumores, conocida como p16, se utiliza habitualmente para diagnosticar un OPC asociado al VPH.
La extensión de la enfermedad se describe mediante el sistema estándar de estadificación del cáncer, utilizando el sistema TNM del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC), basado en la categoría T (tamaño del tumor), la categoría N (grado de afectación de los ganglios linfáticos regionales) y la categoría M (si existe o no diseminación de la enfermedad fuera de la región, es decir, metástasis), y se combina en un estadio global de I a IV.
En 2016 se desarrolló un sistema de estadificación independiente para el HPV+OPC, distinto del HPV-OPC.
Incidencia
A diferencia de la mayoría de los cánceres de cabeza y cuello, cuya incidencia ha disminuido con el descenso del tabaquismo, el OPC positivo para VPH ha aumentado.
En comparación con los pacientes con HPV-OPC. los pacientes con OPC positivo para VPH suelen ser más jóvenes, presentar un nivel socioeconómico más alto y una menos prevalencia de tabaquismo.
Además, tienden a presentar tumores de menor tamaño, aunque con mayor frecuencia de afectación de los ganglios linfáticos cervicales.
En Estados Unidos y otros países, la incidencia del cáncer orofaríngeo ha aumentado de forma sostenida, con un incremento del OPC positivo para el VPH superior al descenso del OPC negativo para VPH.
Este aumento se observa especialmente en varones jóvenes de países desarrollados, y el OPC positivo para VPH representa actualmente la mayoría de los casos.
Se están llevando a cabo estrategias para reducir su incidencia mediante la introducción de programas de vacunación frente a los tipos 16 y 18 del VPH, presentes en el 95 % de estos cánceres, antes de la exposición al virus.
Los datos iniciales sugieren una disminución de tasas de infección.
Tratamiento
En el pasado, el tratamiento del OPC consistía en cirugía radical, con abordaje cervical y osteotomía mandibular, lo que ocasionaba una elevada morbilidad y bajas tasas de supervivencia.
Posteriormente, la radioterapia, con o sin quimioterapia asociada, ofreció una alternativa menos mutilante, aunque con resultados igualmente desfavorables.
En la actualidad, las técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas por vía transoral han mejorado los resultados clínicos; en los casos de alto riesgo, este abordaje suele complementarse con radioterapia y/o quimioterapia.
A falta de evidencia de alta calidad sobre cuál es la estrategia terapéutica que ofrece mejores resultados, las decisiones clínicas suelen basarse en uno o varios de los siguientes factores: aspectos técnicos, pérdida funcional previsible y preferencia del paciente.
La presencia de VPH en el tumor se asocia con mejor respuesta al tratamiento y mejor pronóstico, independientemente del método terapéutico empleado, así como una reducción cercana al 60 % del riesgo de mortalidad por cáncer.
La mayoría de las recidivas se producen localmente y durante el primer año tras el tratamiento.
El consumo de tabaco se asocia a una menos supervivencia.
Signos y síntomas
El HPV+OPC puede manifestarse de cuatro formas: como una lesión oral asintomática detectada por el propio paciente o por un profesional sanitario, como un odontólogo; con síntomas locales, como dolor o infección en el sitio tumoral; con alteraciones del habla, la deglución y/o respiración; o como una masa tumoral (si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos).
Puede acompañarse de síntomas generales, como perdida del apetito, pérdida de peso y debilidad.
Causas
La mayoría de los carcinomas escamosos mucosos de la cabeza y cuello, incluido el cáncer orofaríngeo (OPC), se han atribuido históricamente al consumo de tabaco y alcohol.
Sin embargo, este patrón ha cambiado considerablemente desde la década de 1980.
Se observó que algunos cánceres aparecían en ausencia de estos factores de riesgo y la asociación entre el virus del papiloma humano (VPH) y diversos carcinomas escamosos, incluido el OPC, se describió por primera vez en 1983.
Desde entonces se han ido acumulando pruebas tanto moleculares como epidemiológicas: la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer International Agency for Research on Cancer, IARC) afirmó en 1995 que los tipos 16 y 18 del VPH de alto riesgo son carcinógenos para el ser humano, y en 2007 declaró que el VPH era causa de cáncer oral.
La incidencia del cáncer positivo para el virus del papiloma humano (HPV+OPC) ha aumentado, mientras que la del cáncer negativo para VPH (HPV-OPC) ha disminuido, una tendencia que previsiblemente continuará en los próximos años.
Dado que existen diferencias marcadas en la presentación clínica y el tratamiento según el estado del VPH, HPV+OPC se considera actualmente una entidad biológica y clínica diferenciada.
Desde hace tiempo, el VPH está implicado en la patogenia de varios cánceres anogenitales, incluidos los del ano, vulva, vagina, cuello uterino y pene.
En 2007 también se demostró su implicación, mediante evidencia molecular y epidemiológica, en cánceres originados fuera del tracto anogenital, concretamente en los cánceres orales.
La infección por VPH es frecuente en individuos sanos y se adquiere a través del sexo oral.
Aunque hay menos datos disponibles, la prevalencia de la infección por VPH es al menos similar en hombres y mujeres, con estimaciones de 2004 de aproximadamente un 27 % en mujeres estadounidenses de entre 14 y 59 años.
La infección oral por VPH precede al desarrollo del HPV+OPC.
Pequeñas lesiones en la mucosa facilitan la entrada del virus, permitiendo su penetración en la capa basal del epitelio.
Las personas con infección oral por el virus del papiloma humano tipo 16 (VPH16) tienen un riesgo 14 veces mayor de desarrollar HPV+OPC.
La inmunosupresión parece constituir un factor de riego adicional para el HPV+OPC.
Los individuos con variaciones genéticas de TGF-β1, especialmente T869C, presentan mayor probabilidad de desarrollar HPV16+OPC.
El TGF-β1 desempeña un papel importante en la regulación del sistema inmunitario.
En 1993 se observó que los pacientes con cánceres anogenitales asociados al VPH tenían un riesgo cuatro veces mayor de carcinoma epidermoide amigdalar.
Aunque la evidencia sugiere que el VPH16 es la causa principal del OPC en personas no expuestas al tabaco ni al alcohol, el grado en que el consumo de tabaco y/o alcohol puede contribuir a aumentar el riesgo de HPV+OPC no está completamente claro; no obstante, ambos actúan como factores de riego independientes y aditivos.
La conexión entre la infección por VPH y el cáncer orofaríngeo es más marcada en las regiones de tejido linfoepitelial (base de la lengua y amígdalas palatinas) que en las regiones de epitelio escamoso estratificado (paladar blando y úvula).
La infección por herpesvirus humano tipo 8 puede potenciar los efectos del VPH16.
Factores de riesgo
Entre los factores de riesgo figuran un elevado número de parejas sexuales (incremento del 25 % en personas con 6 o más parejas), antecedentes de sexo oral-genital (incremento del 125 % en personas con 4 o más parejas) o contacto anal-oral, tener una pareja femenina con antecedentes de citología del cuello uterino anómala o displasia del mismo, periodontitis crónica y, en hombre, un inicio más precoz de las relaciones sexuales y antecedentes de verrugas genitales.
Anatomía patológica
Los cánceres de la orofaringe se originan principalmente en el tejido linfoide de las amígdalas linguales y palatinas, revestido por epitelio escamoso mucoso de tipo respiratorio, que puede invaginarse en su interior.
Por ello, el tumor se origina en criptas ocultas.
El OPC se clasifica según el grado de diferenciación escamosa y queratinizante en tumores bien, moderadamente o pobremente diferenciados (de alto grado).
otras características anatomopatológicas incluyen la presencia de invasión digitiforme y perineural, la profundidad de invasión y la distancia del tumor a los márgenes de resección.
Entre las variantes fenotípicas se incluye el carcinoma escamoso basaloide, una variante de alto grado [véase Chung et al., fig. 35-3 (C) y la ilustración correspondiente].
En la mayoría de los casos, estos tumores son no queratinizantes.
El HPV+OPC también difiere del HPV-OPC por su carácter focal, en lugar de multifocal, y por no asociarse a displasia premaligna.
Por ello, los pacientes con HPV+OPC presentan un menor riesgo de desarrollar otras neoplasias malignas en la región de la cabeza y cuello, a diferencia de otros tumores primarios de esta localización, que pueden asociarse a segundas neoplasias, ya sea de forma simultánea (sincrónicas) o diferidas (metacrónicas), tanto en la propia región como el localizaciones más distantes.
Esto sugiere que las alteraciones oncogénicas inducidas por el virus están espacialmente limitadas y no relacionadas con un efecto de campo.
Anatomía
La orofaringe, situada en la parte posterior de la boca, describe una forma circular e incluye la base de la lengua (tercio posterior) en su parte inferior, las amígdalas a cada lado y el paladar blando en la parte superior, junto con las paredes faríngeas, incluida la cara anterior de la epiglotis, las valléculas epiglóticas y la hendidura branquial en su base.
La orofaringe es una de las tres divisiones de la faringe, en función de su relación con las estructuras adyacentes: la faringe nasal (nasofaringe), la faringe oral (orofaringe) y la faringe laríngea (laringofaringe, también denominada hipofaringe), de arriba abajo.
La faringe es un tubo fibromuscular semicircular que comunica las cavidades nasales, de forma superior, con la laringe y el esófago, por abajo; la laringe se sitúa por delante del esófago.
La orofaringe se encuentra entre la boca (cavidad oral), por delante, y la laringofaringe, por debajo, que la separa de la laringe.
Su límite superior está marcado por el paladar blando y el inferior por la epiglotis y la raíz de la lengua.
Se comunica con la cavidad oral a través de lo que se conoce como istmo orofaríngeo, o istmo de las fauces.
El istmo está delimitado superiormente por el paladar blando, inferiormente por el tercio posterior de la lengua y lateralmente por los arcos palatoglosos.
El tercio posterior de la lengua, o base de la lengua, contiene numerosos folículos de tejido linfoide que forman las amígdalas linguales.
Adyacente a ella, la superficie lingual de la epiglotis, curvada hacia delante, se une a la lengua mediante los pliegues glosoepiglóticos medio y laterales,
que delimitan pequeñas depresiones llamadas valléculas epiglóticas.
Las paredes laterales presentan dos pilares verticales a cada lado, los pilares de las fauces.
Más específicamente, se denominan arco palatogloso en su porción anterior y arco palatofaríngeo en la posterior.
El arco anterior contiene el músculo palatogloso, que se extiende desde el paladar blando hasta la lengua (glossus), mientras que el posterior contiene el músculo palatofaríngeo, que se extiende desde el paladar blando hasta la pared lateral de la faringe.
Entre ambos se sitúa un espacio triangular, la fosa amigdalina, que contiene la amígdala palatina, otro órgano linfoide.
Las paredes faríngeas externas, formadas por los cuatro músculos constrictores, participan en el mecanismo de la deglución.
La anatomía microscópica consta de cuatro capas, que desde la luz hacia el exterior son: mucosa, submucosa, capa muscular y capa fibrosa.
La mucosa está formada por epitelio escamoso estratificado, generalmente no queratinizado, excepto cuando está expuesta a irritantes crónicos como el humo del tabaco.
La submucosa contiene agregados de tejido linfoide.
Patrones de diseminación
Los tumores originados en la fosa amigdalina se diseminan a los ganglios linfáticos cervicales, principalmente a los ganglios subdigástricos (yugulares superiores) (nivel II), con afectación secundaria de los ganglios yugulares medios (nivel III) e inferiores (nivel IV) y, en ocasiones, de los ganglios cervicales posteriores (nivel V).
Los tumores de la base de la lengua se diseminan a los ganglios subdigástricos y yugulares medios y, enocasiones, a los cervicales posteriores, debido a su proximidad a la línea media, presentan con mayor frecuencia afectación ganglionar bilateral.
Los tumores amigdalinos rara vez se diseminan al lado contralateral, salvo en caso de afectación la línea media.
Mecanismo
Virología
Los cánceres asociados al VPH se deben a cepas de alto riesgo de este virus, principalmente VPH16 y VPH18.
El VPH es un pequeño virus de ADN no envuelto de la familia Papillomaviridae.
Su genoma codifica las oncoproteínas tempranas (E) E5, E6 y E7, así como las proteínas tardías (L) de la cápside, L1 y L2.
El virus penetra en la mucosa a través de microlesiones, donde infecta la capa basal del epitelio, cuyas células aún conservan capacidad proliferativa.
Aunque el virus no se replica en estas células, la expresión de sus genes tempranos estimula la proliferación y la expansión lateral de las células basales.
A medida que este proceso desplaza las partículas virales hacia las capas suprabasales, se produce la expresión de los genes virales tardíos, lo que permite la replicación del genoma viral circular (véase la figura) y la síntesis de las proteínas estructurales.
Cuando alcanzan las capas mucosas más superficiales, las partículas virales completas se ensamblan y se liberan.
Oncogénesis
Se observa un mayor riesgo de HPV+OPC más de 15 años después de la exposición al VPH, lo que sugiere un desarrollo lento de la enfermedad, similar al del cáncer de cuello uterino.
En comparación con el HPV-OPC, la progresión molecular oncogénica del HPV+OPC está poco caracterizada.
Las dos principales oncoproteínas virales de los tipos de VPH de alto riesgo son E6 y E7.
Estas se expresan de forma constante en líneas celulares malignas y, si se inhibe su expresión, se bloquea el fenotipo maligno de las células tumorales.
Cada una de estas oncoproteínas puede inmortalizar líneas celulares, aunque su efecto es mayor cuando ambas se expresan, ya que sus funciones moleculares son sinérgicas.
Los oncogenes E6 y E7 se integran en el ADN de la célula huésped, y las oncoproteínas que codifican interfieren con diversos mecanismos reguladores celulares, predominantemente antiproliferativos.
Se unen e inactivan proteínas supresoras tumorales clave, como la p53 y la proteína del retinoblastoma pRB (pRb), lo que conduce a inestabilidad genómica y, posteriormente, a desregulación del ciclo celular (véase Chung et al., 2016, fig. 35.2).
Se requieren además otros mecanismos, aún no dilucidados, para los pasos finales de la transformación maligna de sus células infectadas por VPH.
El HPV-OPC y el HPV+OPC pueden distinguirse a nivel molecular.
La p53 de tipo salvaje (wild type) participa en numerosos procesos celulares, como la autofagia, la respuesta al daño del ADN, la regulación del ciclo celular y la senescencia, la apoptosis y la generación de adenosina trifosfato (ATP) mediante la fosforilación oxidativa.
El gen que codifica la p53 es inactivado por E6 a nivel proteico y se mantiene en su forma salvaje en el HPV+OPC, mientras que en el HPV-OPC aparece mutado.
En el HPV+OPC, la proteína p53 sufre una degradación acelerada mediada por E6, lo que reduce drásticamente sus niveles, mientras que en el HPV-OPC presenta mutaciones que puede dar lugar a una proteína p53 anómala, incapaz de ejercer su función supresora e incluso capaz de inactivar la p53 salvaje no mutada, aumentando así la actividad oncogénica.
Aunque las mutaciones de p53 se observan en el HPV+OPC, son mucho menos frecuentes que en el HPV-OPC (26 % frente a 48 %) y no parece influir en el desenlace clínico.
La proteína pRb es inactivada por E7 en el HPV+OPC, mientras que en el HPV-OPC es la parte supresora tumoral p16 de la red reguladora de pRb la que se inactiva.
Asimismo, la vía de pRb se inactiva por E7 en lugar de mediante amplificación de ciclina D1.
El CDKN2A (inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina 2A) es un gen supresor tumoral que codifica la proteína p16, la cual inhibe la actividad cinasa de las cinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6, induciendo la detección del ciclo celular. La expresión de p16 depende del ciclo celular y se expresa de forma focal en solo un 5-10 % del epitelio escamoso normal.
Como la mayoría de los cánceres asociados al VPH, el HPV+OPC expresa p16; sin embargo, esta no ejerce su función supresora, ya que el mecanismo por el que lo hace, pRb, ha sido inactivado por E7. La p16 está sobreexpresada (regulada en alza) como consecuencia de la pérdida de pRb mediada por E7, con disminución de la retroalimentación negativa, mientras que en hasta el 90 % del HPV-OPC se encuentra regulada a la baja.
Es ta sobreexpresión difusa en las células tumorales constituye un marcador diagnóstico de na implicación del VPH.
Aunque las oncoproteínas E6 y E7 reducen la actividad supresora tumoral, lo hacen en menor medida que los procesos genéticos y epigenéticos presentes en el HPV-OPC.
El epitelio amigdalino (palatino y lingual) comparte características de epitelio no queratinizado similares a la del cérvix, donde la infección por VPH desempeña una papel fundamental en el cáncer del cuello uterino.
Además, E6 y E7 pueden aumentar la inmunogenicidad del HPV+OPC, ya que en estos pacientes pueden detectarse anticuerpos frente a ambas proteínas.
Esto podría limitar el comportamiento maligno del tumor, y la presencia de estos anticuerpos de ha asociado a un mejor pronóstico. Asimismo, el tratamiento puede potenciar la la inmunogenicidad tumoral y mejorar la respuesta, aunque el alcance de este efecto no está claramente definido.
El pronóstico también se asocian a una mejor respuesta inmunitaria adaptativa.
Diagnóstico
Biopsia
El diagnóstico inicial requiere la visualización del tumor, ya sea a través de la boca o por vía endoscópica a través de la nariz mediando un rinoscopio, ilustrado a la derecha, seguida de una biopsia.
Diferenciación entre HPV+OPC y HPV-OPC
El HPV+OPC suele diagnosticarse en un estadio más avanzado que el HPV-OPC, con afectación de ganglios linfáticos regionales en un 75-90 % de los casos.
Además, tiende a ser poco diferenciado, con células no queratinizadas o basaloides.
Los perfiles genéticos del OPC HPV+ y HPV- son diferentes.
El HPV+OPC se asocia con los niveles de expresión de los ARNm E6/E7 y de p16.
Los casos positivos para VPH16 E6/E7 se caracterizan histopatológicamente por su estructura verrugosa o papilar (de aspecto mamelonado) y por coilocitosis de la mucosa adyacente.
Aproximadamente el 15 % de los carcinomas escamosos de cabeza y cuello (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) se deben a la infección por VPH16 y la consiguiente expresión constitutiva de E6 o E7, y algunos tumores inducidos por VPH pueden perder sus características originales durante la progresión tumoral.
Los tipos de VPH de alto riesgo pueden asociarse al carcinoma oral a través de la desregulación del control del ciclo celular, contribuyendo a la carcinogénesis oral y a la sobre expresión de mdm2, p27 y catepsina B.
El HPV+OPC no se caracteriza únicamente por la presencia de VPH16: solo la expresión de oncogenes virales dentro de las células tumorales, junto con la presencia sérica de anticuerpos frente a E6 y E7, permite confirmar de forma inequívoca el diagnóstico HPV+OPC.
No existe un método estándar de detección del VPH en los cánceres de cabeza y cuello; tanto la hibridación in situ (ISH) como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se utilizan habitualmente.
Ambos métodos ofrecen un rendimiento comparable para la detección del VPH; no obstante, es importante emplear controles de sensibilidad adecuados.
La tinción inmunohistoquímica (IHC) del tejido para p16 se utiliza con frecuencia como marcador indirecto rentable del VPH en el OPC, en comparación con la ISH o la PCR, aunque se observa un pequeño porcentaje de casos p16 positivos y VPH negativos, que representan aproximadamente un 5 % del HPV-OPC.
Estadificación
La estadificación se realiza generalmente mediante el sistema TNM (Tumor, Ganglios, Metástasis) de la Unión Internacional Contra el Cáncer/Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC)
y se basa en la exploración clínica, las pruebas de imagen y los hallazgos anatomopatológicos.
En las pruebas de imagen, los ganglios linfáticos afectados pueden presentar un aspecto quístico, característico del HPV+OPC.
El HPV+OPC se ha tratado de forma similar al OPC no relacionado con VPH de estadio y localización equivalentes. Sin embargo, sus características distintivas, que contrastan con los cánceres de cabeza y cuello HPV-OPC relacionados con el tabaquismo (en los que la demografía de los pacientes, las comorbilidades, los factores de riesgo y la carcinogénesis difieren notablemente), sugieren la necesidad de un sistema de estadificación específico que refleje con mayor precisión la gravedad de la enfermedad y su pronóstico.
La estadificación TNM estándar de la AJCC, como la séptima edición (2009), aunque predictiva para el HPV-OPC, carece de valor pronóstico en el HPV+OPC.
La 8.ª edición del AJCC TNM Staging Manual (2016) incorpora esta clasificación específica.
Desde el 2018, las guías terapéuticas están evolucionando para tener en cuenta los distintos resultados observados en el HPV+OPC.
En consecuencia, se está investigando el uso menos intensivo (desintensificación) de radioterapia o quimioterapia, así como terapias específicas, mediante la inclusión de pacientes con HPV+OPC en ensayos clínicos, con el objetivo de preservar el control de la enfermedad y minimizar la morbilidad en grupos seleccionados según la estadificación TNM modificada y el tabaquismo.
El cáncer orofaríngeo HPV+ se clasifica de la siguiente manera (AJCC, 8.ª ed,. 2016):
Estadio tumoral (T)
T0: no se identifica tumor primario
T1: ≤ 2 cm en su mayor dimensión
T2: 2–4 cm
T3: >4 cm o extensión a la superficie lingual de la epiglotis
T4: enfermedad local moderadamente avanzada, con invasión de laringe, musculatura extrínseca de la lengua, pterigoideo medial, paladar duro o mandíbula, o estructuras adyacentes.
Estadio ganglionar (N)
Nx: no pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales
N0: sin afectación de ganglios linfáticos regionales
N1: afectación de uno o más ganglios ipsilaterales, < de 6 cm
N2: ganglios linfáticos contralaterales o bilaterales, <de 6 cm
N3: ganglio(s) linfático(s) >6 cm
Estadio clínico
Estadio I:
T0N1, T1–2N0–1
Estadio II:
T0N2, T1–3N2, T3N0–2
Estadio III:
T0–3N3, T4N0-3
Estadio IV: cualquier metástasis (M1)
Sin embargo, la literatura publicada y los ensayos clínicos en curso siguen utilizando la séptima edición, que no distingue entre HPV+OPC y HPV-OPC (véase «Oropharyngeal Cancer – Stages»).
Los estadios T son esencialmente similares entre AJCC 7 y AJCC 8, con dos excepciones:
se ha eliminado Tis (carcinoma in situ) y se ha suprimido la subdivisión de T4 en subestadios (p. ej., T4a).
Los cambios más relevantes afectan al estadio N y, en consecuencia, al estadio clínico global.
N0 se mantiene sin cambios, pero, al igual que en el estadio T, se han eliminado subestadios como N2a.
La extensión extracapsular (ECE), también denominada extensión extranodal (ENE), es decir, la invasión tumoral más allá de la cápsula del ganglionar, ha dejado de considerarse un criterio de estadificación.
Como consecuencia, un tumor HPV+OPC se clasifica en un estadio inferior al que correspondería en el HPV-OPC.
Por ejemplo, un tumor de 5 cm con un ganglio ipsilateral afectado de 5 cm, pero con ECE, se consideraría T3N3bM0 (estadio IVB) en el HPV-OPC, pero T3N1M0 (estadio II) en el HPV+OPC.
Prevención
Evitar la exposición
La prevención del HPV+OPC se basa en evitar o reducir, en la medida de lo posible, la exposición a los factores de riesgo.
Vacunación
Aproximadamente el 90 % de los casos de HPV+OPC presentan VPH16, y otro 5 % el tipo 18.
Ambos tipos están incluidos en las vacunas disponibles.
Las vacunas frente al VPH, administradas antes de la exposición del virus, pueden prevenir la infección genital persistente y las lesiones precancerosas resultantes.
Por tanto, tienen un potencial teórico para prevenir la infección oral por VPH.
Una revisión publicada en 2010 mostró que la infección oral por VPH16 era poco frecuente (1,3 %) entre los 3.977 sujetos sanos analizados.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son optimizar la supervivencia y el control locorregional de la enfermedad, así como prevenir la diseminación a distancia (metástasis), minimizando al mismo tiempo la morbilidad a corto y largo plazo.
No existe evidencia de alta calidad de nivel I procedente de ensayos clínicos prospectivos en HPV+OPC; por tanto, las guías terapéuticas deben basarse en datos del tratamiento del OPC en general, en algunos análisis retrospectivos no planificados de estos estudios y en datos de cáncer de cabeza y cuello en general.
El tratamiento del OPC se ha basado tradicionalmente en la radioterapia, la quimioterapia y/u otros tratamientos sistémicos, así como en la resección quirúrgica.
Según el estadio y otros factores, puede incluir una combinación de modalidades.
La radioterapia ha sido la piedra angular en la mayoría de los casos. Un análisis agrupado de estudios publicados sugirió un control de la enfermedad comparable entre radioterapia y cirugía, pero con mayores tasas de complicaciones en la cirugía con o sin radioterapia.
Idealmente, se prefiere un abordaje de modalidad única, ya que la combinación de tres modalidades se asocia a una toxicidad significativamente mayor; asimismo, se recomienda el manejo por equipos multidisciplinares multidisciplinar en centros de gran volumen.
Las diferencias en la respuesta al tratamiento entre el HPV-OPC y el HPV+OPC pueden deberse a variaciones en el grado y la forma en que se alteran las vías reguladoras del crecimiento celular.
Por ejemplo, en el HPV+OPC los oncogenes E6 y E7 del VPH inducen la inactivación de las vías de p53 y pRb, lo que permite su posible reactivación mediante la regulación a la baja (reducción) de la expresión de dichos oncogenes.
Esto contrasta con la forma mutada de p53 presente en el HPV-OPC, que se asocia a resistencia al tratamiento.
Además, se sugiere que los efectos de E6 y E7 sobre estas vías aumenta la radiosensibilidad tumoral, posiblemente al interferir con mecanismos como la reparación del ADN, la señalización de repoblación y la redistribución del ciclo celular.
El microambiente tumoral también desempeña un papel relevante, ya que la radiación incrementa la respuesta inmunitaria del huésped frente a los antígenos virales expresados en el tumor.
Asimismo, de ha observado una relación entre el aumento de linfocitos infiltrantes tumorales y de leucocitos circulantes en pacientes con HPV+OPC y un mejor pronóstico.
Esto sugiere un papel del sistema inmunitario adaptativo en la supresión de la progresión tumoral.
Cirugía
Históricamente, la cirugía era la única opción terapéutica para el cáncer de cabeza y cuello.
El tratamiento quirúrgico del OPC conllevaba una morbilidad importante, con un abordaje transcervical (a través del cuello), que a menudo implicaba una mandibulotomía, en la que se divide la mandíbula,
lo que se denomina cirugía abierta.
En consecuencia, los abordajes quirúrgicos disminuyeron en favor de la radioterapia.
En Estados Unidos, el uso de la cirugía descendió del 41 % de los casos en 1998 al 30 % en 2009, año en que la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) aprobó las nuevas técnicas.
Estas mejoras han permitido resecar (extirpar) muchos tumores mediante abordajes quirúrgicos transorales (TOS), utilizando cirugía endoscópica transoral de cabeza y cuello (HNS).
Como consecuencia, el uso de la cirugía volvió a aumentar, alcanzando el 35 % de los casos en 2012.
Este abordaje ha demostrado seguridad, eficacia y tolerabilidad, e incluye dos técnicas principales mínimamente invasivas: la cirugía robótica transoral (TORS) y la microcirugía láser transoral (TLM).
No se han realizado comparaciones directas entre ambas técnicas, y ensayos clínicos como ECOG 3311 permiten el uso de cualquiera de ellas.
Aunque se asocian a una morbilidad posoperatoria relevante (dependiente de la extensión de la resección), en comparación con las técnicas antiguas presentan una estancia hospitalaria más corta, una recuperación más rápida, menor dolor y menor necesidad de gastrostomía o traqueostomía, así como menos efectos a largo plazo, que son mínimos en ausencia de radioterapia posoperatoria (RT) o quimiorradioterapia (CRT).
La TORS ofrece la ventaja práctica de que los telescopios angulados y los brazos robóticos articulados proporcionan una mejor visualización.
Los procedimientos mínimamente invasivos presentan resultados favorablemente en comparación con los más invasivos.
En una enfermedad en estadio inicial, incluida la afectación de ganglios cervicales, la TORS alcanza una supervivencia a 2 años del 80–90 %.
De forma similar, la TLM presenta una supervivencia a cinco años del 78 % y tasas de control local del 85–97 %.
Además de en fases iniciales, la cirugía mínimamente invasiva se ha utilizado en casos avanzados, con hasta un 90 % de control local y supervivencia específica de la enfermedad.
La deglución posoperatoria es excelente en el 87 %, aunque la disfagia a largo plazo se asocia a cánceres de mayor estadio (T4), especialmente cuando afectan a la base de la lengua.
Los detalles del abordaje quirúrgico dependen de la localización y del tamaño del tumor primario, así como de la afectación ganglionar (estadio N).
La disección cervical para evaluar los ganglios linfáticos de drenaje regional puede realizarse simultáneamente o como un segundo procedimiento de estadificación.
En tumores de la amígdala y de la pared faríngea lateral, y en enfermedad clínicamente sin afectación ganglionar (N0), la disección suele incluir los niveles II–IV en el lado ipsilateral (véase Dubner, 2017, diagr.).
Cuando existe afectación ganglionar clínica, la extensión de la disección depende de la localización y el tamaño de los ganglios.
En tumores primarios de la base de la lengua próximos a la línea media, se recomienda la disección bilateral.
Estadificación anatomopatológica
Una ventaja del abordaje quirúrgico primario es la amplia información anatomopatológica que proporciona, incluidos el grado, el estado de los márgenes y el grado de afectación ganglionar.
Esto puede modificar el estadio, ya que hasta el 40 % de los pacientes pueden presentar un estadio anatomopatológico posoperatorio distinto del estadio clínico preoperatorio.
En un estudio, el 24 % presentó una reducción del estadio, lo que puede influir en decisiones terapéuticas posteriores, incluida la posible reducción de la intensidad del tratamiento y de la morbilidad.
En el Reino Unido, el Royal College of Pathologists (1998) ha estandarizado la evaluación de los márgenes quirúrgicos, estableciendo dos categorías: «mucoso» y «profundo», y, para cada una, definiendo grupos según la distancia microscópica entre el cáncer invasivo y el margen, de la siguiente forma: más de 5 mm (libre), 1–5 mm (próximo) y menos de 1 mm (afectado).
Terapia adyuvante posoperatoria
Los datos sobre el uso de radioterapia posoperatoria (PORT) proceden principalmente de estudios históricos o retrospectivos, más que de ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad; y se basan en la población global de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, no en estudios específicos de HPV+OPC, que representa una proporción muy pequeña de la población analizada.
A pesar de la extirpación quirúrgica, en los casos más avanzados son frecuentes la recidiva local y regional del cáncer, así como la diseminación fuera de la región de cabeza y cuello (metástasis).
Históricamente, el riesgo de recurrencia se ha considerado mayor en tumores con márgenes de resección positivos, afectación de múltiples ganglios linfáticos regionales y extensión del tumor fuera de la cápsula del ganglio linfático (extensión extracapsular).
La PORT se introdujo en la década de 1950 para reducir el riesgo de fracaso de la cirugía como único tratamiento.
Aunque nunca se evaluó en un entorno controlado, se ha adoptado ampliamente con este objetivo.
En un análisis del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, los pacientes tratados únicamente con cirugía entre 1960 y 1970 presentaron tasas de fracaso del 39 % y del 73 % en aquellos con márgenes quirúrgicos negativos y positivos, respectivamente.
Estos resultados se compararon con los de pacientes que recibieron PORT (con o sin quimioterapia) entre 1975 y 1980,
observándose tasas de fracaso inferiores del 2 % y del 11 %, respectivamente.
Además, un ensayo aleatorizado de la década de 1970 (RTOG 73–03) comparó radioterapia preoperatoria con PORT y mostró menores tasas de fracaso con esta última.
La incorporación de otra modalidad terapéutica se denomina terapia adyuvante (literalmente, de ayuda), en contraste con su uso como tratamiento inicial o radical.
En consecuencia, muchos pacientes han sido tratados con radioterapia adyuvante, con o sin quimioterapia.
En las series antes citadas sobre cirugía mínimamente invasiva, entre el 30–80 % de los pacientes recibieron este tratamiento.
Sin embargo, los resultados funcionales fueron peores cuando se añadía radioterapia a la cirugía, y aún más desfavorables cuando se combinaban radioterapia y quimioterapia.
La dosificación de la radioterapia ha seguido en gran medida la establecida para el conjunto de los cánceres de cabeza y cuello, en función del riesgo.
Solo un ensayo clínico aleatorizado ha abordado la dosis óptima, en el que se asignó a los pacientes a dos niveles de dosis, según el riesgo, sin observarse diferencias en el control tumoral entre dosis bajas y altas (63 y 68,4 Gy), aunque sí una mayor incidencia de complicaciones con las dosis más elevadas.
En consecuencia, se recomendó una dosis inferior de 57,6 Gy.
Sin embargo, debido a que los autores utilizaron un esquema de fraccionamiento de 1,8 Gy por tratamiento, esta pauta no se generalizó, ya que los profesionales optaron por fracciones mayores de 2 Gy para acortar la duración del tratamiento, y una dosis ligeramente más alta de 60 Gy en fracciones de 2 Gy (30 tratamientos diarios).
No obstante, 57,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy equivale (dosis isoefectiva) a solo 56 Gy en fracciones de 2 Gy,
mientras que los 60 Gy corresponden a los 63 Gy utilizados como dosis baja en pacientes de alto riesgo.
Los 60 Gy también fueron la dosis empleada en RTOG 73–03.
Posteriormente se observó una tendencia a intensificar el tratamiento en el cáncer de cabeza y cuello, adoptándose en algunos centros dosis de hasta 66 Gy, especialmente en pacientes con características tumorales desfavorables.
La eficacia de la PORT en HPV+OPC cuenta con cierto respaldo de estudios de cohortes (nivel 2b), aunque bajo número de pacientes y una tasa de eventos (enfermedad recurrente o muerte) del 7 %.
Un estudio retrospectivo poblacional (nivel 4) de la base de datos SEER (1998–2011) un beneficio en la supervivencia global, pero no en la supervivencia específica de la enfermedad, de la radiación en 410 pacientes con la afectación de un único ganglio linfático, aunque se basó únicamente en análisis univariante y no incluía información sobre el estado del VPH.
Un estudio posterior, mucho más amplio, con más de 9.000 pacientes de la National Cancer Database (2004–2013), encontró una ventaja en supervivencia, pero solo en el HPV-OP y no en los 410 pacientes con HPV+OPC. Asimismo, otro estudio posterior de 2.500 pacientes con HPV+OPC de riesgo bajo e intermedio mostró una supervivencia global similar con independencia de la administración o no de PORT.
Desintensificación
Aunque hay menos estudios que evalúen la desintensificación (desescalada) en este contexto que en la radioterapia radical como tratamiento primario para este tipo cáncer (véase más abajo), se trata de un área de investigación activa.
En un estudio unicéntrico, se decidió reducir la dosis de radiación en pacientes de alto riesgo con HPV+OPC de 66 a 60 Gy, de acuerdo con la evidencia disponible, y el seguimiento ha demostrado que no se produce una disminución en el control de la enfermedad.
Los ensayos actuales, tanto en Norteamérica como en Europa (como ECOG 3311 y PATHOS), utilizan 50 Gy como grupo comparador.
La elección de 50 Gy como referencia se basó en: (i) la elevada sensibilidad del HPV+OPC a la radioterapia, tanto in vitro como in vivo; (ii) los resultados del estudio ECOG 1308, que demostraron un excelente control de la enfermedad con 54 Gy; y (iii) datos que sugieren que 50 Gy en 1,43 Gy (dosis isoefectiva equivalente a 43 Gy en fracciones de 2,0 Gy) resultan suficientes para el tratamiento electivo del cuello.
Otros estudios, como MC1273 y DART-HPV, han evaluado dosis de hasta 30–36 Gy.
La reducción de la dosis de radiación a 54 Gy fue reconocida como uno de los avances clínicos más relevantes en oncología en 2018 por la
Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology), bajo el lema «Less Is More:
Preserving Quality of Life With Less
Treatment».
La quimioterapia se ha utilizado de forma concomitante con la radioterapia en este contexto, como en el tratamiento primario con radioterapia radical, especialmente cuando las características anatomopatológicas indican un mayor riesgo de recidiva.
Diversos estudios han sugerido que esta estrategia no mejora el control local, pero sí incrementa la toxicidad.
Radioterapia
La preocupación por la morbilidad asociada a la resección quirúrgica abierta tradicional en bloque ha impulsado la exploración de abordajes alternativos mediante radiación.
La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) permite un buen control de los tumores primarios, con excelentes tasas de control tumoral y menor toxicidad para las estructuras salivales y faríngeas en comparación con técnicas más antiguas.
El HPV+OPC muestra una mayor sensibilidad a la radiación y una regresión más rápida en comparación con el HPV-OPC.
En general, la radioterapia puede administrarse de forma segura de manera unilatral (ipsilateral), debido a que la tasa de recidiva tumoral en el lado opuesto (contralateral) es baja, con una toxicidad significativamente menor que la del tratamiento bilateral.
La IMRT alcanza una supervivencia libre de enfermedad a dos años del 82-90 % y una supervivencia específica de la enfermedad a dos años de hasta el 97 % en estadios I y II.
Las toxicidades descritas incluyen sequedad bucal (xerostomía) por daño de las glándulas salivales (18 %, grado 2); dificultad para tragar (disfagia) por daño de los músculos constrictores, la laringe y el esfínter esofágico (15 %, grado 2); aspiración subclínica hasta en el 50 % (con una incidencia estimada de neumonía por aspiración de aproximadamente el 14 %); hipotiroidismo en el 28–38 % a los tres años (hasta el 55 % según la proporción de glándula tiroides expuesta a más de 45 Gy de radiación); estenosis esofágica (5 %); osteonecrosis mandibular (2,5 %); y necesidad de colocar una sonda de gastrostomía en algún momento durante el tratamiento o hasta un año después del mismo en el 4 % de los casos (hasta un 16 % con seguimiento prolongado).
Existe preocupación por la toxicidad excesiva a corto y largo plazo, especialmente disfagia y xerostomía, así como por la posibilidad de que las dosis estándar supongan un sobretratamiento en pacientes con mejor pronóstico, exponiéndolos a efectos adversos innecesarios.
Dosimetría
La probabilidad de xerostomía al año aumenta un 5 % por cada incremento de 1 Gy en la dosis administrada a la glándula parótida.
Dosis superiores a 25–30 Gy se asocian a xerostomía de moderada a grave.
Estos mismos criterios se aplican a la glándula submandibular; sin embargo, la xerostomía es menos frecuente cuando solo se incluye una glándula parótida en el campo irradiado y se preserva la glándula submandibular contralateral (menos de 39 Gy). De igual modo, la dosis administrada a los músculos constrictores faríngeos, la laringe y la entrada cricofaríngea determina el riesgo de disfagia (y, por tanto, la dependencia de alimentación por sonda de gastrostomía).
El umbral de esta toxicidad depende del volumen de irradiado y se sitúa en 55–60 Gy. Por encima de dosis media de 47 Gy se observa una alteración de la deglución de moderada a grave, incluyendo aspiración, estenosis y dependencia de sonda de alimentación, y se recomienda mantener la dosis al constrictor inferior por debajo de 41 Gy.
La relación dosis-toxicidad para los constrictores superior y medio es marcada, con un aumento del 20 % en la probabilidad de disfagia por cada incremento de 10 Gy.
En el caso de la disfagia tardía, las dosis medias umbral al conjunto de los constrictores para limitar tasas ≥ 5 % de grado 2 y 3 fueron de 58 y 61 Gy, respectivamente.
Para la disfagia de grado 2, la incidencia aumenta un 3,4 % por Gy.
Dosis superiores a 30 Gy en la tiroides se asocian a hipotiroidismo de moderado a grave.
Los resultados subjetivos referidos por los pacientes en términos de calidad de vida también se correlacionan con la dosis de radiación recibida.
Los esquemas de fraccionamiento alterado, como RTOG 9003 y RTOG 0129, no han demostrado beneficios adicionales.
Las recomendaciones de dosis se han determinado en gran medida de forma empírica en estudios clínicos con escasa representación de pacientes con HPV+OPC y se han mantenido prácticamente invariables durante medio siglo, lo que dificulta determinar la dosis óptima para este subgrupo.
Un enfoque habitual emplea 70 Gy de forma bilateral y anterior, como en los estudios RTOG 9003 (1991–1997) y RTOG 0129 (2002–2005).
Para los carcinomas amigdalinos lateralizados suele indicarse irradiación unilateral del cuello, mientras que en los tumores primarios de base de lengua es más frecuente la irradiación bilateral, aunque puede optarse por tratamiento unilateral en lesiones lateralizadas.
Desintensificación
Existe preocupación por la toxicidad excesiva a corto y largo plazo, especialmente disfagia y xerostomía, así como por la posibilidad de que las dosis estándar supongan un sobretratamiento en pacientes con mejor pronóstico, exponiéndolos a efectos adversos innecesarios.
Las toxicidades actuales se han descrito como «no tolerables», lo que ha generado un gran interés en la desescalada.
Aunque la comparación con controles históricos tiene un valor limitado frente a ensayos clínicos aleatorizados (fase III), se han realizado estudios de fase II con dosis reducidas de radiación frente al estándar histórico de 70 Gy.
Un estudio con dosis de 54–60 Gy (una reducción del 15–20 %, estratificada según la respuesta a la quimioterapia de inducción inicial) demostró un control de la enfermedad comparable, con tasas de complicaciones significativamente menores, en comparación con estudios similares que utilizaron 70 Gy, como ECOG 2399.
La supervivencia a los 2 años fueron del 95 % con la dosis más alta y del 98 % con la más baja.
De manera análoga, las tasas libres de enfermedad fueron del 86 % y del 92 %, respectivamente.
Las toxicidades se redujeron de forma significativa, pasando de una incidencia de disfagia y mucositis de grado ≥ 3 del 54 % y 53 %, respectivamente, al 9 %.
La menor incidencia y gravedad de la disfagia se traduce además en una menor necesidad de alimentación por gastrostomía.
Se observa un patrón similar en los datos agrupados de dos estudios RTOG con dosis de 70 Gy (0129 y 0522).
Aún no se han desarrollado guías específicas para el HPV+OPC fuera del contexto de los ensayos clínicos.
No obstante, los datos indirectos apuntan a la eficacia de estrategias terapéuticas menos intensivas.
Un análisis retrospectivo de HPV+OPC avanzado (N+) mostró un 96 % de control local a 5 años con radioterapia desintensificada de 54 Gy y quimioterapia concomitante basada en cisplatino.
Las conclusiones de estos ensayos de fase II han sido respaldadas por otros estudios similares.
Un ensayo prospectivo (ECOG 1308) demostró un control locorregional comparable con 54 Gy, y otro estudio mostró una elevada tasa de respuesta patológica completa con 60 Gy.
El ensayo Quarterback mostró resultados comparables entre 56 y 70 Gy, seguido por Quarterback 2, que compara 50 con 56 Gy.
Del mismo modo, el ensayo Optima mostró un buen control de la enfermedad con dosis entre 45 y 50 Gy.
Estudios en curso, a partir de la experiencia del ensayo de la Mayo Clinic (MC1273), como el del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, están evaluando dosis tan bajas como 30 Gy.
Todos estos estudios emplearon dosis muy inferiores al estándar previo de 70 Gy.
Dado que la toxicidad a largo plazo se relaciona con la dosis administrada, determinar la eficacia de dosis más bajas (y, por tanto, con menor morbilidad) de radiación es una prioridad, especialmente considerando la supervivencia prolongada esperable en muchos pacientes HPV+.
La radioterapia se utiliza habitualmente en combinación con quimioterapia, pero también puede emplearse como modalidad única, especialmente en estadios más iniciales (T1-T2, N0-1). Su uso en estadios más avanzados se está evaluando en ensayos clínicos como RTOG 1333, que compara radioterapia sola frente a radioterapia con quimioterapia reducida en no fumadores o fumadores leves.
Quimioterapia
Al igual que en el caso de la radioterapia, la mayor parte del conocimiento disponible sobre la eficacia de la quimioterapia procede del tratamiento del cáncer de cabeza y cuello avanzado, más que de estudios específicos de HPV+OPC.
Desde 1976, numerosos estudios clínicos han comparado la quimiorradioterapia (QRT) frente a la radioterapia (RT) sola en el tratamiento inicial de los cánceres de cabeza y cuello localmente avanzados, demostrando una ventaja de la QRT en términos de supervivencia y control locorregional.
El cisplatino se considera el agente de referencia, y se ha observado un beneficio en supervivencia en pacientes tratados con radioterapia con cisplatino concomitante.
A pesar de ello, no se han realizado ensayos que comparen directamente cisplatino con otros agentes en este contexto.
El otro agente ampliamente utilizado es cetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Se observó una mejora de la supervivencia del 10 % a los tres años cuando cetuximab se administró de forma concomitante con radiación (biorradiación).
Los ensayos con cetuximab se llevaron a cabo antes de conocerse el estado del VPH.
Los estudios de laboratorio y clínicos sobre la utilidad en este contexto han mostrado resultados contradictorios.
La principal toxicidad es una erupción acneiforme, pero no se había comparado directamente con cisplatino en HPV+OPC hasta el ensayo RTOG 1016 (véase Talk).
El análisis de los resultados tres años después de la finalización del ensayo mostró que cetuximab es inferior a cisplatino.
Asimismo, la quimioterapia concomitante es superior a la quimioterapia sola (quimioterapia de inducción) seguida de radioterapia.
Cetuximab no aporta beneficio cuando se añade a cisplatino en combinación con radioterapia.
Aunque la quimiorradioterapia se estableció como estándar terapéutico a partir de ensayos clínicos y metanálisis, un estudio poblacional posterior de pacientes con OPC no mostró beneficio al añadir quimioterapia a la radioterapia ni en HPV+OPC ni en HPV-OPC, y evidenció una toxicidad añadida relevante.
La quimioterapia también desempeña un papel, combinada con radioterapia, en el contexto posoperatorio (terapia adyuvante).
Generalmente se emplea cuando la anatomía patológica de la pieza resecada muestra características asociadas a alto riesgo de recidiva locorregional (por ejemplo, extensión extracapsular en ganglios linfáticos afectados o márgenes muy próximos).
Ha demostrado mejorar la supervivencia libre de enfermedad y el control locorregional en dos ensayos clínicos similares en pacientes de alto riesgo: EORTC 22931 (1994–2000) y RTOG 9501 (1995–2000).
Sin embargo, en pacientes con HPV+OPC, la extensión extracapsular no parece constituir un factor pronóstico adverso, y la adición de quimioterapia a la radioterapia no aporta ningún beneficio adicional.
Dado el tamaño muestral necesario para detectar diferencias en supervivencia ( y el reducido número de eventos en este grupo), estos estudios podrían carecer de potencia estadística suficiente. Esta cuestión de la utilidad de añadir quimioterapia se está evaluando en un ensayo clínico aleatorizado (ADEPT), con el control locorregional y la supervivencia libre de enfermedad a dos años como variables principales.
La adición de quimioterapia a la radioterapia incrementa la toxicidad aguda y tardía.
En el ensayo GORTEC, la quimioterapia con docetaxel mostró una mejora en la supervivencia y el control locorregional en el OPC localmente avanzado, pero se asoció a mayor mucositis y mayor necesidad de alimentación por gastrostomía.
La combinación de quimioterapia y radioterapia conlleva un riesgo de mortalidad del 3–4 % en este contexto.
No está claro si el aumento de toxicidad se compensa con un beneficio clínico significativo en términos de control de la enfermedad y supervivencia.
Se ha sugerido que los pacientes con HPV+OPC obtienen mayor beneficio de la radioterapia combinada con cetuximab que los pacientes con HPV-OPC que reciben el mismo tratamiento, y que la radioterapia junto con cisplatino inducen una respuesta inmunitaria frente a tumores con alta antigenicidad, potenciando su efecto sobre las células tumorales.
Aunque la prevalencia de VPH positivo es baja (10–20 %), se ha observado una ventaja para el HPV+OPC en ensayos tanto con cetuximab como con panitumumab, otro agente anti-EGFR. Sin embargo, no se ha demostrado una interacción consistente con el tratamiento, y parece que el HPV+OPC se beneficia en menor medida que el HPV-OPC de la terapia anti-EGFR de segunda línea, posiblemente debido a una menor expresión de EGFR.
Elección de abordaje terapéutico
A falta de evidencia de alta calidad que compare el abordaje quirúrgico primario con otras modalidades terapéuticas, las decisiones se basan en factores como un acceso quirúrgico adecuado, características anatómicas favorables para una resección óptima, así como la función y la calidad de vida tras el tratamiento.
Esta selección de pacientes puede permitir evitar la morbilidad de un tratamiento adyuvante adicional.
En ausencia de características quirúrgicas favorables, el tratamiento primario de elección sigue siendo la radioterapia con o sin quimioterapia.
Entre las características tumorales que favorecen un abordaje no quirúrgico se incluyen la invasión de la base de la lengua hasta el punto de requerir la resección del 50 % o más de la misma, la afectación del músculo pterigoideo, la extensión a la grasa parafaríngea adyacente a la carótida, la afectación de la mandíbula o el maxilar, y la invasión del espacio prevertebral.
La adecuación de la resección quirúrgica es un factor importante para determinar el papel del tratamiento adyuvante posoperatoria.
En presencia de márgenes positivos en el examen anatomopatológico, la mayoría de los radioncólogos recomiendan irradiar sobre el tumor primario y quimioterapia concomitante.
Los márgenes negativos suelen tratarse con dosis más bajas y un volumen de tratamiento menor.
Asimismo, la extirpación de un tumor voluminoso puede permitir reducir la dosis administrada a las estructuras faríngeas adyacentes no afectadas y, por tanto, disminuir la repercusión sobre la deglución normal.
Los resultados oncológicos (control local, control regional y supervivencia) de la resección transoral seguida de terapia adyuvante son comparables a los de la quimiorradioterapia primaria, de modo que las decisiones terapéuticas dependen más de la morbilidad relacionada con el tratamiento, de la función resultante y de la calidad de vida.
También deben tenerse en cuenta factores propios del paciente, como el estado funcional basal, los antecedentes de tabaquismo, el riesgo anestésico, la función orofaríngea, la deglución, la protección de la vía aérea y el potencial de rehabilitación.
La preferencia del paciente es igualmente importante.
Hay numerosos ensayos clínicos en marcha centrados en la desintensificación, a menudo con estratificación del riesgo (bajo, intermedio y alto) (véase Fundakowski y Lango, tabla I).
Las decisiones clínicas también tienen en cuenta la morbilidad, especialmente cuando los resultados oncológicos son comparables. Por ejemplo, la cirugía se asocia a un riesgo de sangrado del 5–10 % y un riesgo del 0,3 % de hemorragia posoperatoria mortal.
También puede complicarse con disfagia y, aunque la mayoría de los pacientes toleran la dieta desde el primer día posoperatorio, se ha mencionado un uso prolongado de sonda de alimentación de hasta el 10 %.
Los pacientes con tumores de mayor tamaño, afectación de la base de la lengua y necesidad de tratamiento adyuvante posoperatoria tienen mayor probabilidad de requerir una sonda de alimentación a largo plazo.
En conjunto, la función y la calidad de vida parecen relativamente similares entre la cirugía con radioterapia posoperatoria y la quimiorradioterapia primaria; sin embargo, los pacientes con HPV+OPC tienden a presentar mejor calidad de vida en el momento del diagnóstico que los pacientes con HPV-OPC, aunque pueden sufrir un mayor deterioro tras el tratamiento.
Las consideraciones anatómicas también pueden inclinar la balanza a favor de un abordaje quirúrgicos o no quirúrgicos.
Por ejemplo, el trismo, una lengua voluminosa, la extensión limitada del cuello, la prominencia dentaria, el torus mandibularis (exostosis ósea mandibular) o una anchura mandibular reducida constituyen contraindicaciones relativas para la cirugía.
Entre los factores relacionados con el tumor se incluyen la invasión de la mandíbula, de la base del cráneo y la afectación extensa de la laringe o de más de la mitad de la base de la lengua.
Entre las consideraciones técnicas para ofrecer cirugía como modalidad primaria figuran la posibilidad de obtener márgenes adecuados en la pieza resecada y el grado del defecto resultante, ya que los márgenes próximos o positivos probablemente harán necesario un tratamiento adyuvante posterior para lograr el control de la enfermedad, con el consiguiente aumento de la morbilidad.
Los costes son difíciles de estimar, pero un estudio estadounidense, basado en la estimación de que el 25 % de todos los pacientes con OPC reciben solo cirugía y el 75 %, cirugía seguida de terapia adyuvante, utilizando los criterios de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network), concluyó que este enfoque resultaba menos costoso que la quimiorradioterapia primaria.
La enfermedad en estadio inicial se asocia a un pronóstico relativamente favorable, por lo que se recomienda tratamiento con una sola modalidad, cuya elección depende de la localización y accesibilidad del tumor.
Por ejemplo, los tumores unilaterales de la amígdala o de la base de la lengua suelen tratarse con resección transoral y disección cervical selectiva ipsilateral.
Por otro lado, una lesión grande en la línea media de la lengua requeriría disección cervical bilateral, aunque, en ausencia de características anatomopatológicas adversas adversas (márgenes positivos, extensión extracapsular), probablemente se tratará únicamente con cirugía o con radioterapia que incluya campos de irradiación cervical ipsilateral o bilateral, reservando la cirugía para aquellos casos en los que la probabilidad de tratamiento adyuvante sea baja.
Sin embargo, muchos casos de HPV+OPC se presentan con afectación de los ganglios linfáticos cervicales y, por tanto, con un estadio más alto de la enfermedad, generalmente denominado enfermedad localmente avanzada.
Este grupo se trata en su mayoría con terapia multimodal, con la excepción de uno de los subgrupos más favorables: aquellos con tumores primarios pequeños y afectación ganglionar limitada a un único ganglio de no más de 3 cm de tamaño, que, como ya se ha señalado, se consideran enfermedad en estadio inicial.
Las tres opciones principales para la enfermedad localmente avanzada pero operable son: resección, disección cervical y tratamiento adyuvante; la quimiorradioterapia (con posible cirugía de rescate); y la quimioterapia de inducción seguida de radiación o quimiorradiación.
No obstante, esta última opción no ha sido respaldada por los ensayos clínicos que la evaluaron.
El principal objetivo de la cirugía en la enfermedad localmente avanzada es obtener márgenes negativos adecuados y evitar al paciente una quimiorradioterapia posoperatoria.
Pero esto debe equilibrarse con la morbilidad y la pérdida funcional derivadas de resecciones extensas, especialmente cuando está implicada la base de la lengua.
Para evitar esa morbilidad, suele preferirse la quimiorradioterapia primaria.
El manejo de la enfermedad en los ganglios linfáticos cervicales también debe tenerse en cuenta al tratar la enfermedad localmente avanzada.
Las guías para el OPC indican que los casos con extensión extracapsular deben recibir quimiorradioterapia posoperatoria.
Cuando desde el inicio existe enfermedad cervical macroscópica, suele administrarse quimiorradioterapia primaria.
Preferencias del paciente
Las guías actuales se basan en datos globales sobre el OPC, por lo que los pacientes suelen tratarse independientemente del estado del VPH, aunque muchos clínicos e investigadores están considerando estrategias de desintensificación.
Es probable que el tratamiento de esta enfermedad continúe evolucionando en esa dirección, con el objetivo de minimizar la pérdida funcional sin comprometer el control de la enfermedad.
A falta de ensayos clínicos y guías específicas, es necesario tener en cuenta las preferencias del paciente para minimizar la toxicidad a corto y largo plazo y la pérdida funcional, y optimizar la calidad de vida, teniendo en cuenta la supervivencia prolongada.
Esto puede implicar explorar las preferencias y prioridades del paciente el relación con el equilibrio entre el control de la enfermedad y los efectos adversos del tratamiento.
Los pacientes que han recibido QRT como tratamiento primario del OPC priorizan la supervivencia y, aunque coinciden en que la desintensificación es deseable, se muestran reacios a aceptar una reducción significativa del beneficio en supervivencia a cambio de una menor toxicidad. No obstante, estarían más dispuestos a prescindir de la quimioterapia que a aceptar una reducción de la dosis de radiación.
Carcinoma de origen primario desconocido
En algunos casos, el HPV+OPC puede presentarse con afectación de los ganglios linfáticos cervicales sin identificarse un tumor primario (T0 N1–3), por lo que se clasifica como carcinoma de células escamosas de origen primario desconocido.
Esto ocurre en el 2–4 % de los pacientes que se presentan con metástasis en los ganglios cervicales.
La proporción de casos VPH positivos está aumentando a un ritmo similar al observado en el OPC.
En estas situaciones, la resección de las amígdalas linguales y palatinas, junto con la disección cervical, puede tener valor diagnóstico y ser suficiente como tratamiento, ya que las tasas de recidiva son bajas.
Pronóstico
Desde la década de 1990 se ha reconocido que la presencia de VPH en el tumor es un importante factor pronóstico.
Comparación con el cáncer orofaríngeo VPH negativo
El estado del VPH tumoral se asocia estrechamente con una mejor respuesta terapéutica y una mayor supervivencia en comparación con el cáncer VPH negativo, independientemente de la modalidad de tratamiento empleada e incluso tras ajustar por estadio.
Aunque los pacientes con HPV+OPC presentan características demográficas más favorables que los pacientes con HPV-OPC, estas diferencias solo explican aproximadamente el 10 % de la diferencia de supervivencia observada entre ambos grupos.
Las tasas de respuesta superan el 80 % en los tumores HPV+, y la supervivencia libre de progresión a tres años se sitúa entre el 75–82 % frente al 45–57 % en los tumores HPV-, con una tendencia a mejorar con el tiempo.
Es probable que el HPV+OPC sea intrínsecamente menos maligno que el HPV-OPC, ya que los pacientes tratados exclusivamente con cirugía presentan una mejor supervivencia tras ajustar por estadio.
El estado del VPH se determina mediante la detección del biomarcador p16, que suele sobreesxpresarse en presencia de VPH.
Dicho esto, algunos pacientes pueden presentar niveles elevados de p16 con resultado negativo para VPH y viceversa.
Esto se conoce como cáncer discordante.
La supervivencia a cinco años es del 81 % en pacientes positivos para VPH y p16, del 53–55 % en los casos discordantes y del 40 % en aquellos negativos para ambos.
Determinantes de la supervivencia
En el ensayo clínico RTOG 0129, en el que todos los pacientes con enfermedad avanzada recibieron radioterapia y quimioterapia, un análisis retrospectivo a tres años (análisis de partición recursiva, o RPA) identificó tres grupos de riesgo de supervivencia (bajo, intermedio y alto) basados en el estado del VPH, el tabaquismo, el estadio T y el estadio N (véase Ang et al., fig. 2).
El estado del VPH fue el principal determinante de la supervivencia, seguido de los antecedentes de consumo de tabaco y del estadio.
El 64 % eran HPV+ y se situaban en los grupos de riesgo bajo e intermedio; todos los pacientes HPV+ no fumadores se incluían en el grupo de bajo riesgo.
La supervivencia a tres años fue del 82 % en los pacientes HPV+, frente al 57 % en los HPV-, lo que se traduce en una reducción del 58 % del riesgo de muerte.
Asimismo, el fallo locorregional fue menor en los casos HPV+, con un 14 % frente al 35 % en los HPV-.
Determinantes de la progresión de la enfermedad
La positividad para VPH se asocia a una reducción del 50–60 % en el riesgo de progresión de la enfermedad y muerte, mientras que el consumo de tabaco constituye un factor pronóstico adverso independiente.
Un análisis conjunto de pacientes con HPV+OPC y HPV-OPC con progresión en los ensayos RTOG 0129 y 0522 mostró que, aunque la progresión fue menos frecuente en el grupo HPV+ (23 % frente a
40 %), la mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad tras el tratamiento fue similar (8 meses).
La mayoría (65 %) de las recidivas en ambos grupos se produjo durante el primer año tras el tratamiento y tuvo carácter locorregional.
Aunque la tasa de fallo en el cuello contralateral tras tratar unilateral es del 2,4 %, la tasa de recidiva aislada en el lado contralateral es del 1,7 %, principalmente en casos en los que el tumor primario afectaba a la línea media.
Sin embargo, la tasa de fallo en el cuello contralateral también es mayor en HPV+.
Entre los pacientes con recidiva en este sitio, casi todos pudieron tratarse con éxito mediante tratamiento de rescate local sobre el cuello contralateral.
Determinantes de las tasas de metástasis
La positividad para VPH no se relaciona con una reducción de la tasa de metástasis (alrededor del 45 % de los pacientes con progresión), que afectan principalmente al pulmón (70 %), aunque algunos estudios han descrito tasas inferiores. Las tasas de recidiva a distancia a 3 años se sitúan en torno al 10 % en pacientes tratados con radioterapia primaria o quimiorradiación.
Incluso cuando se producen recidivas o metástasis, la positividad para VPH sigue asociándose a un mejor pronóstico.
Por el contrario, el consumo de tabaco es un factor pronóstico adverso independiente, asociado a una menor respuesta al tratamiento, mayores tasas de recidiva y una menor supervivencia.
El impacto negativo del tabaquismo aumentan con la cantidad fumada, especialmente
por encima de los 10 paquetes-año.
Factores pronósticos de supervivencia
Tras la quimiorradioterapia
En pacientes como los incluidos en en ensayo RTOG 0129 tratados con quimiorradioterapia primaria, se han desarrollado nomogramas detallados a partir de estos datos combinados con los del RTOG 0522, que permiten predecir el pronóstico en función de múltiples variables.
Por ejemplo, una persona de 71 años, casada, no fumadora, con estudios secundarios, estado funcional (PS) de 0 y sin pérdida de peso ni anemia, con un HPV+OPC T3N1, presentaría una supervivencia libre de progresión esperada del 92 % a los dos años y del 88 % a los cinco años.
Por otro lado, una persona de 60 años, no casada, no fumadora, con estudios secundarios, PS de 1, pérdida de peso y anemia, y un HPV+OPC T4N2, presentaría una supervivencia estimada del 70 % a los dos años y del 48 % a los cinco años.
Tras la cirugía
Se dispone de menos información detallada en pacientes tratados principalmente con cirugía, debido al menor número de casos y a las bajas tasas de recidiva (7–10 %). Además, las características que tradicionalmente han sido útiles para predecir el pronóstico en otros cánceres de cabeza y cuello parecen tener menor valor en el contexto del HPV+OPC.
Estos pacientes suelen clasificarse en tres grupos de riesgo:
Bajo riesgo:
sin características anatomopatológicas adversas
Riesgo intermedio:
tumor primario T3–T4, invasión perineural o linfovascular, N2 (AJCC 7)
Alto riesgo:
márgenes positivos, extensión extracapsular (ECE)
Desarrollo de otros cánceres
Los pacientes con HPV+OPC tienen menos probabilidad de desarrollar otros cánceres en comparación con otros pacientes con cáncer de cabeza y cuello.
Una posible explicación del mejor pronóstico asociado al HPV+ es «la menor probabilidad de amplificación del gen 11q13, que se considera un factor relacionado con recidivas más precoces y frecuentes». La presencia de mutaciones de TP53, un marcador del HPV-OPC, se asocia a peor pronóstico.
Asimismo, se ha observado que una tinción intensa para p16 presenta mayor capacidad predictiva de la respuesta a la radioterapia que la detección del VPH mediante PCR.
Recidiva regional tras cirugía
El riesgo de recidiva regional tras disección cervical suele estimarse a partir de series amplias que incluyen carcinomas escamosos del tracto aerodigestivo superior.
En estas series, las tasas globales a tres años según el estadio anatomopatológico (AJCC 7) fueron:
pN0: 4,7 %
pN1: 4,9 %
pN2: 12,1 %
Epidemiología
En 2015, el carcinoma escamoso de cabeza y cuello fue el quinto cáncer más frecuente a nivel mundial, excluyendo el cáncer cutáneo, con una incidencia anual de 600.000 casos y unos 60.000 casos anuales en conjunto en Estados Unidos y Europa.
La incidencia global de cáncer faríngeo en 2013 se estimó en 136.000 casos.
Para 2008, la carga mundial de enfermedad del OPC se estimó en 85.000 casos, de los cuales 22.000 se atribuían al VPH, con una fracción atribuible poblacional (Population Attributable Fraction, PAF) del 26 %.
De estos, 17.000 correspondían a varones y 4.400 a mujeres; 13.000 (60 %) tenían entre 50 y 69 años de edad, y la mayoría de los casos (15.000) se produjeron en regiones desarrolladas, frente a 6.400 en regiones en desarrollo.
Las tasas de incidencia estandarizadas por edad (Age-Standarized Rates, ASR) varían considerablemente según la región y el país (véase Martel et al., 2017, fig. 2b).
En 2012, las ASR más altas se observaron en Europa (Hungría 3,0) y Norteamérica (Estados Unidos 1,7), y fueron mucho más bajas en África (≤ 0,3), Asia (≤ 0,6), Latinoamérica (≤ 0,4) y Oceanía (≤ 0,2), excepto en Australasia (Australia 0,9).
El número medio estimado de casos y la ASR en Estados Unidos durante el periodo 2008–2012 fueron de 15.738 y 4,5, respectivamente.
El HPV+OPC fue mucho más frecuente en varones que en mujeres (12.638 casos; ASR 7,6 frente 3.100 casos; ASR 1,7).
El grupo de mayor incidencia fue el de 60–69 años, con tasas más elevadas en población caucásica que en otros grupos raciales.
Los pacientes con HPV+OPC suelen ser más jóvenes que los pacientes HPV-.
La presentación clínica también está cambiando respecto al perfil clásico del paciente «típico» con cáncer de cabeza y cuello, de edad avanzada y consumo elevado de tabaco y alcohol.
En contraste, los pacientes con cáncer HPV+ son más jóvenes (4.ª–6.ª décadas), predominantemente varones (proporción 8:1), con escaso o nulo antecedentes de tabaquismo, generalmente caucásicos, con mayor nivel educativo, casados y con mayores ingresos.
Los factores de riesgo para HPV-OPC y HPV+OPC tienden a ser independientes, con la excepción del tabaquismo, que tiene un efecto adverso en ambos.
Las formas de presentación clínica también difieren entre ambos.
Los tumores HPV+ presentan lesiones primarias más pequeñas (menos de 4 cm), pero una afectación ganglionar más avanzada, lo que da lugar a una estadificación TNM más elevada.
Esto, a su vez, puede sobrestimar la gravedad de la enfermedad.
Tendencias
Se ha observado una tendencia mundial al aumento de la incidencia del OPC, especialmente en Norteamérica y el norte de Europa. Incluso en Taiwán, donde la incidencia de los cánceres de cabeza y cuello es muy elevada, la incidencia del OPC aumentó más rápidamente entre 1995 y 2009 que la de cualquier otro tipo de cáncer.
La carga mundial de HPV+OPC aumentó de 22.000 casos en 2008 a 29.000 en 2012, con un incremento de la PAF del 26 % al 31 %, considerándose actualmente una epidemia.
En Estados Unidos, el número estimado de casos fue de 12.410 en 2008, 13.930 en 2013 y 17.000 en 2017.
Entre estos, el HPV+OPC ha ido en aumento en comparación con el cáncer HPV-OPC, superando su incremento el descenso de los casos HPV-, lo que ha dado lugar a un aumento global del OPC.
El aumento de la incidencia del cáncer faríngeo contrasta con el ligero descenso de otros cánceres de cabeza y cuello.
Como consecuencia, el cáncer más frecuente de esta región ha pasado de la laringe a la orofaringe.
Una encuesta en 23 países entre 1983 y 2002 mostró un incremento del carcinoma escamoso orofaríngeo particularmente marcado en varones jóvenes de países económicamente desarrollados.
En el Reino Unido, la incidencia del cáncer oral y orofaríngeo en varones aumentó un 51 %, de 7 a 11 casos por 100.000 entre 1989 y 2006.
Mas recientemente, en Estados Unidos, se ha observado un aumento sostenido de los cánceres orofaríngeos asociados al VPH: a comienzos de la década de 1980, los casos HPV+ representaban solo el 7,5 %, mientras que en 2016 alcanzaban el 70 %. este incremento podría relacionarse con cambios en las conductas sexuales, la disminución de las amigdalectomías, las mejoras en las técnicas de evaluación radiológica y anatomopatológica, y cambios en la clasificación.
Los cánceres de amígdalas y orofaringe aumentaron su predominio masculino entre 1975 y 2004, a pesar de la reducción del tabaquismo.
El HPV-OPC disminuyó en paralelo al descenso del consumo del tabaco entre 1988 y 2004, mientras que el HPV+OPC aumentó casi un 7,5 % anual, pasando de aproximadamente el 16 % de los casos a comienzos de la década de 1980 a casi el 70 % en 2004.
La disminución del tabaquismo puede estar vinculado a la disminución de lo cánceres HPV-, mientras que los cambios en los hábitos sexuales podrían estar relacionados con el aumento de los HPV+.
Actualmente, en Estados Unidos, los cánceres orofaríngeos asociado al VPH representan alrededor del 60 % de los casos, frente al 40 % de la década anterior.
En 2007, la incidencia global del OPC en Estados Unidos fue de 3,2 casos por 100.000 varones/año y de 1,9 por 100.000 personas/año en ambos sexos.
Esto sitúa al HPV+OPC como uno de los cinco cánceres cuya incidencia ha aumentado en Estados Unidos desde 1975,
con el mayor incremento de incidencia en pacientes menores de 50 años.
El aumento también se ha observado en otros países, como Suecia, donde en 2007 más del 80 % de los cánceres de amígdalas estaban asociados al VPH, así como en Finlandia y la República Checa.
Las parejas de pacientes con cáncer orofaríngeo positivo para VPH no parecen presentar una mayos prevalencia de infección oral por VPH en comparación con la población general.
En Australia, la incidencia del OPC asociado al VPH fue de 1,56 casos por 100.000 varones/año (2001–2005), aumentando del 19 % (1987–90) al 47 % (2001–05) y al 63,5 % (2006–2010).
En Canadá, el porcentaje de casos de OPC atribuibles al VPH aumentó del 47 % en 2000 al 74 % en 2012.
Véase también
Sensibilización y prevención del cáncer orofaríngeo asociado al VPH
Referencias
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