EPH receptor A4

Receptor 4 tipo-A de Efrina
EphA4

Estructura de la proteína EPHA4. Basado en la representación PyMOL de PDB 1b0x
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EPH receptor A4
Ephrin type-A receptor 4
EPH-like kinase 8
Identificadores
externos
  • UniProt: EPHA4
    • Locus Cr. 2 q36.1
    Estructura/Función proteica
    Tamaño 986 (aminoácidos)
    Peso molecular 109.860 (Da)
    Estructura Globular
    UniProt
    P54764 n/a

    El receptor 4 tipo-A de efrina, receptor de EPH-A4 y (Eph-A4 en inglés)[1] es una proteína transmembrana que en humanos posee 936 aminoácidos, y es codificada por el gen EPHA4.[2][3] EphA4 es una importante reguladora del crecimiento axonal y de la reactividad de los astrocitos y es un posible mediador inflamatorio.

    Características

    Esta proteína receptora receptor Eph-A4 (EphA4) integra la subfamilia Eph que pertenece a la gran familia de proteína-tirosina cinasas (PTK). Estos receptores Eph y las efrinas (EPN) con las que se relacionan, están implicadas en la mediación de sucesos del desarrollo, especialmente en el sistema nervioso (neurogénesis) y en el crecimiento del sistema circulatorio (vasculogénesis).[3]

    Estructura

    Los receptores en la subfamilia de Eph típicamente tienen un solo dominio quinasa y una región extracelular (dominio extracelular, ECD). El ECD del receptor EphA4 completo, consta de los aminoácidos 22 a 543. El ECD contiene un dominio rico en cisteína (Cys) y 2 repeticiones de fibronectina tipo III.

    Primaria

    Tres macro-dominios básicos: extracelular, transmembrana, intracelular.

    Dominios
    • Extracelular
      • LBD (dominio de unión del ligando)
      • CRD (dominio rico en cisteína)
      • FN III (1 y 2) (fibronectina)
    • PTK
    • SAM (sterile alfa motif)
    • PZ

    LBD, CRD y FN1 se pliegan en una estructura rígida, similar a una varilla, con poca flexibilidad entre dominios.
    La conexión entre FN1 y FN2 es flexible, y estos dominios están ubicados de manera diferente en las estructuras unidas y no unidas a la EFN.[4][5][6]

    Secundaria


    Los receptores de efrina se dividen en dos grupos en función de la similitud de sus secuencias de dominio extrecelular y sus afinidades para unir ligandos de efrina-A y efrina-B.[7]

    El receptor EphA4 es una excepción a la regla general porque puede ser activado por ligandos de efrina de clase A y B (EFN-A y EFN-B). La unión del ligando promueve cambios conformacionales en el dominio de unión del ligando (LBD) de EphA4.[5]

    Fisiología

    La fuerza de unión inicial entre EphA4 y la efrina-A (EFN-A) proviene de una penetración de un bucle de efrina largo e hidrofóbico en una cavidad hidrofóbica en la superficie del EphA4 para formar heterodímeros de ligando-receptor 1:1 de alta afinidad.[5][6]

    Los cúmulos de señalización se nuclean a partir de heterodímeros de EphA4/efrina, que se ensamblan en heterotetrámeros que luego se agregan en oligómeros de orden superior.

    Tras la unión de la efrina (EFN), se forman grupos de Eph/efrina entre las células que interactúan a través de extensas interacciones Eph/Eph, Eph/efrina y efrina/efrina.[5]

    El receptor EphA4 se une a ligandos de efrina-B2 y efrina-B3.

    Función

    El receptor EphA4 de los mamíferos controla actividades celulares como la formación de límites, la adhesión celular, la migración celular, la morfología de las espinas dendríticas y la señal de guía del axón en neuronas de la médula espinal.[8]

    Patología

    Se ha demostrado que muchos receptores de clase A están sobreexpresados en varios tipos de tumores y regulan pasos críticos de la formación de vasos sanguíneos (vasculogénesis) y remodelación (angiogénesis) pasos críticos en el crecimiento tumoral.[5][6]

    En 2012, una publicación en Nature Medicine reveló una conecxión entre EPHA4 y la enfermedad neurodegenerativa esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde un gen defectuoso permite a los pacientes con ELA vivir considerablemente más tiempo que los pacientes con un gen intacto. Esto se abre para el desarrollo del tratamiento de esta enfermedad actualmente no tratable.[cita requerida]

    Véase también

    Referencias

    1. ↑ OMS,OPS,BIREME (ed.). «Receptor EphA4». Descriptores en Ciencias de la Salud. Biblioteca Virtual en Salud.
    2. ↑ «Unified nomenclature for Eph family receptors and their ligands, the ephrins. Eph Nomenclature Committee». Cell (Eph Nomenclature Committee) 90 (3): 403-404. 1997. PMID 9267020. doi:10.1016/S0092-8674(00)80500-0.
    3. 1 2 «Entrez Gene: EPHA4 EPH receptor A4».
    4. ↑ Juha P Himanen; Laila Yermekbayeva; Peter W Janes; John R Walker; Kai Xu; Lakmali Atapattu; Kanagalaghatta R Rajashankar; Anneloes Mensinga; Martin Lackmann; Dimitar B Nikolov; Sirano Dhe-Paganon (2010). «Architecture of Eph receptor clusters». Proc Natl Acad Sci USA. 107 (24): 10860-10865. doi:10.1073/pnas.1004148107. Consultado el 4 de febrero de 2025. OA
    5. 1 2 3 4 5 Kai Xu; Dorothea Tzvetkova-Robev; Yan Xu; Yehuda Goldgur; Yee-Peng Chan; Juha P Himanen; Dimitar B Nikolov (2013). «Insights into Eph receptor tyrosine kinase activation from crystal structures of the EphA4 ectodomain and its complex with ephrin-A5». Proc Natl Acad Sci USA. 110 (36): 14634-14639. doi:10.1073/pnas.1311000110.
    6. 1 2 3 Saha, Nayanendu; Himanen, Juha-Pekka; Nikolov, Dimitar B. (2007). «Cell-Cell Signaling via Eph Receptors and Ephrins». Curr Opin Cell Biol. (REVISIÓN) 19 (5): 534-542. doi:10.1016/j.ceb.2007.08.004. Consultado el 4 de febrero de 2025. OA
    7. ↑ "Entrez Gene: EPHA4 EPH receptor A4"
    8. ↑ Warner, Neil; Wybenga-Groot, Leanne E.; Pawson, Tony. Analysis of EphA4 receptor tyrosine kinase substrate specificity using peptide-based arrays 275 (10). pp. 2561-2573. Consultado el 4 de febrero de 2025. OA


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