HMMER

HMMER
Información general
Tipo de programa Herramienta de bioinformática
Desarrollador Sean R. Eddy, Travis Wheeler
Licencia BSD-3
Información técnica
Programado en C
Versiones
Última versión estable 3.415 de agosto de 2023
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HMMER es un paquete de software libre ampliamente utilizado para el análisis de secuencias biológicas, desarrollado por Sean R. Eddy[1]. Su principal aplicación es la identificación de secuencias homólogas, tanto de proteínas como de ácidos nucleicos, así como la realización de alineamientos de secuencias.

HMMER detecta homología mediante la comparación de un modelo oculto de Markov de perfil (pHMM, por sus siglas en inglés), construido para una búsqueda específica, contra una secuencia individual o una base de datos de secuencias. Las secuencias que presentan puntuaciones significativamente superiores respecto a un modelo nulo se consideran homólogas a aquellas utilizadas para construir el modelo.

Los modelos se generan a partir de alineamientos múltiples de secuencias utilizando el programa hmmbuild, incluido en el paquete HMMER, como se ilustra en la figura de flujo de trabajo. Estos modelos capturan la conservación y variabilidad de las posiciones en una familia de secuencias, incorporando probabilidades que describen sustituciones, inserciones y deleciones.

Su implementación se basa en el trabajo de Krogh y colaboradores.[2] HMMER es una aplicación de línea de comandos compatible con diversos sistemas operativos, incluyendo Linux, Windows y macOS. Además, constituye una herramienta central en bases de datos de familias de proteínas como Pfam e InterPro, y es utilizada por otras plataformas bioinformáticas como UGENE.

El software incorpora optimizaciones basadas en instrucciones vectoriales para mejorar el rendimiento computacional, inspiradas en trabajos previos que demostraron aceleraciones significativas en algoritmos de alineamiento como Smith–Waterman.[3]

Figura 1. Flujo de trabajo de HMMER desde el alineamiento múltiple de secuencias hasta la construcción de un pHMM y la búsqueda en bases de datos, mostrando la detección de homólogos y la anotación de dominios.Imagen generada mediante inteligencia artificial


Perfil pHMM

Un pHMM es una variante de los modelos ocultos de Markov diseñada específicamente para el análisis de secuencias biológicas. Estos modelos permiten transformar un alineamiento de secuencias múltiples en un sistema de puntuación dependiente de la posición, que puede emplearse tanto para alinear nuevas secuencias como para buscar homólogos distantes en bases de datos (Figura 1).[1][4]

Figura 2. Representación de un modelo de Markov oculto de perfil (pHMM), mostrando estados de coincidencia (M), inserción (I) y deleción (D), así como su relación con un alineamiento múltiple de secuencias. Imagen generada mediante inteligencia artificial

Los pHMM aprovechan que distintas posiciones en un alineamiento presentan patrones de conservación y variabilidad. En consecuencia, cada posición puede diferir en su probabilidad de aceptar sustituciones, inserciones o deleciones. Esta modelación dependiente de la posición proporciona, en muchos casos, mayor sensibilidad en la detección de homologías remotas en comparación con métodos basados en alineamientos locales como BLAST[1]

Los pHMM se estructuran como una cadena lineal de estados de coincidencia (M), donde cada estado corresponde a una columna de consenso del alineamiento. Cada estado M emite un residuo (aminoácido o nucleótido) con probabilidades que reflejan su frecuencia observada en dicha posición, incorporando además información estadística sobre patrones de sustitución[5][6].

Para modelar inserciones y deleciones, los pHMM incluyen estados adicionales: los estados de inserción (I), que emiten residuos, y los estados de deleción (D), que no emiten. Estos estados están conectados mediante probabilidades de transición que varían a lo largo del modelo, permitiendo representar la frecuencia y distribución de inserciones y deleciones en el alineamiento.

Las versiones HMMER2 y HMMER3 emplean una arquitectura conocida como «Plan 7», denominada así por los estados que componen el modelo. Además de los estados principales (M, I y D), se incluyen estados adicionales que permiten modelar regiones flanqueantes no homólogas y controlar el comportamiento del alineamiento.[1]

Herramientas de HMMER

El paquete HMMER incluye un conjunto de programas diseñados para la construcción, búsqueda y análisis de modelos de Markov ocultos de perfil (pHMM). Estas herramientas permiten trabajar tanto con secuencias de proteínas como de ácidos nucleicos, y se utilizan ampliamente en la identificación de homologías y dominios funcionales.[1]

A continuación se presentan los principales programas incluidos en HMMER, junto con su categoría, tipo de entrada y aplicación principal. En este contexto, la categoría indica la función general del programa dentro del flujo de trabajo, mientras que la entrada se refiere al tipo de datos que recibe como punto de partida (por ejemplo, una secuencia individual, un alineamiento múltiple o un modelo pHMM)[7].

Programas principales del paquete HMMER
CategoríaProgramaDescripciónEntradaAplicación
Construcción hmmbuild Construye un pHMM a partir de un alineamiento múltiple de secuencias Alineamiento múltiple Generación de modelos de familias de secuencias
Búsqueda phmmer Compara una secuencia de proteína contra una base de datos de secuencias Secuencia vs base de datos Identificación de homólogos (similar a BLAST)
Búsqueda hmmsearch Busca secuencias en una base de datos utilizando un pHMM pHMM vs base de datos Identificación de miembros de una familia
Búsqueda hmmscan Compara una secuencia contra una base de datos de perfiles Secuencia vs pHMM Identificación de dominios (ej. Pfam)
Búsqueda iterativa jackhmmer Realiza búsquedas iterativas refinando el modelo Secuencia vs base de datos Detección de homologías remotas
Nucleótidos nhmmer Busca secuencias de ADN/ARN en bases de datos de nucleótidos Secuencia nucleotídica Identificación de homologías en ADN/ARN
Nucleótidos nhmmscan Compara secuencias de ADN contra perfiles de nucleótidos Secuencia vs perfiles Identificación de elementos funcionales en genomas
Alineamiento hmmalign Alinea secuencias a un perfil HMM Secuencias + pHMM Construcción de alineamientos guiados por modelo
Generación hmmemit Genera secuencias simuladas a partir de un pHMM pHMM Simulación y validación de modelos
Visualización hmmlogo Genera datos para representar logotipos de secuencia pHMM Visualización de conservación

Algunas herramientas, como hmmalign, emplean convenciones específicas para representar inserciones y deleciones en los alineamientos, distinguiendo entre estados de coincidencia e inserción mediante el uso de mayúsculas, minúsculas y caracteres de espacio. Estas representaciones reflejan la asignación probabilística de residuos a los diferentes estados del modelo.

Además de los programas principales, el paquete HMMER incluye diversas herramientas especializadas para tareas auxiliares, como la preparación de bases de datos de perfiles (hmmpress), la extracción de modelos específicos (hmmfetch) y la obtención de estadísticas (hmmstat).

Servidor web

HMMER también está disponible como servicio web, lo que permite realizar búsquedas sin instalación local. Este servicio facilita consultas en bases de datos como UniProt, Swiss-Prot y Protein Data Bank, así como en bases de datos de perfiles como Pfam[8]

El servidor admite diferentes tipos de búsqueda y permite utilizar como entrada secuencias individuales, alineamientos o modelos pHMM. Los resultados incluyen información taxonómica y estructural, y pueden filtrarse según distintos criterios.

El servicio es gestionado por el European Bioinformatics Institute[9].

HMMER3

HMMER3 representa una versión rediseñada del software con mejoras significativas en velocidad y sensibilidad, entre otras que se describen a continuación[10].

Mejoras en la velocidad

Se introdujeron filtros heurísticos que permiten reducir el espacio de búsqueda y alcanzar velocidades comparables a BLAST. Además, se emplea un modelo basado en log-verosimilitud que permite estimar los valores E sin necesidad de calibración.

Detección de homologías remotas

HMMER3 mejora la detección de homologías remotas al considerar múltiples alineamientos posibles, integrando la incertidumbre en la estimación de similitud.[6]

Comparación de ADN

A diferencia de versiones anteriores, HMMER3 incluye herramientas para la comparación de secuencias de ADN y ARN.

Limitaciones

El software realiza únicamente alineamientos locales, lo que simplifica el cálculo de significancia estadística.

Aplicaciones

HMMER se utiliza en la anotación funcional de proteínas, identificación de dominios conservados y análisis de familias génicas. Es una herramienta fundamental en recursos como Pfam e InterPro, como se ilustra en la figura de aplicación.

HMMER se emplea ampliamente en la anotación de genomas, permitiendo identificar genes y dominios funcionales mediante la comparación contra bases de datos de perfiles. Esta aplicación es particularmente útil en genomas recién secuenciados, donde la función de muchos genes aún no ha sido caracterizada.[1]

Además, HMMER es una herramienta clave en la detección de homologías remotas, es decir, en la identificación de relaciones evolutivas entre secuencias que presentan baja similitud global, pero conservan características funcionales o estructurales derivadas de un ancestro común. En estos casos, los modelos pHMM permiten detectar dichas relaciones con mayor sensibilidad que métodos como BLAST en determinados contextos[11].

También se utiliza en estudios de evolución molecular y análisis de familias génicas, facilitando la identificación de dominios conservados y la clasificación funcional de proteínas en diferentes organismos.[12]

Figura 3. Aplicación de HMMER para detectar dominios proteicos mediante la comparación de una secuencia problema contra bases de datos como Pfam e InterPro.Imagen generada mediante inteligencia artificial


Software relacionado

Existen diversas herramientas bioinformáticas que implementan enfoques similares a HMMER, ya sea mediante modelos ocultos de Markov de perfil (pHMM) o a través de matrices de puntuación específicas por posición. Estas herramientas difieren en el tipo de modelo estadístico o heurístico que emplean, así como en su alcance y aplicaciones, pero comparten el objetivo de identificar homologías y patrones conservados en secuencias biológicas.

Herramientas relacionadas con HMMER
HerramientaTipo de modeloEntradaAplicación principal
HH-suite[13] HMM–HMM Perfiles HMM Detección de homologías remotas
SAM[14] HMM Secuencias / alineamientos Modelado de familias de proteínas
PSI-BLAST[15] PSSM Secuencia Búsqueda iterativa de homólogos
MMseqs2[16] Heurístico / perfiles Secuencias Búsquedas rápidas a gran escala
GeneWise[17] HMM + alineamiento Proteína / ADN Predicción de genes
GPU-HMMER[18] HMM (acelerado) Secuencias / perfiles Aceleración computacional
DeCypherHMM[19] HMM (hardware) Secuencias / perfiles Procesamiento de alto rendimiento

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Eddy, Sean R. (2011). «Accelerated Profile HMM Searches». PLoS Computational Biology 7 (10): e1002195. doi:10.1371/journal.pcbi.1002195.
  2. ↑ Krogh, Anders (1994). «Hidden Markov models in computational biology. Applications to protein modeling». Journal of Molecular Biology 235 (5): 1501-1531. doi:10.1006/jmbi.1994.1104.
  3. ↑ Farrar, Michael (2007). «Striped Smith–Waterman speeds database searches six times over other SIMD implementations». Bioinformatics 23 (2): 156-161. doi:10.1093/bioinformatics/btl582.
  4. ↑ Durbin, R.; Eddy, S. R.; Krogh, A.; Mitchison, G. (2002). Análisis de secuencias biológicas. Cambridge University Press.
  5. ↑ Krogh, Anders (1994). «Hidden Markov models in computational biology». Journal of Molecular Biology.
  6. 1 2 Eddy, Sean R. (2008). «A probabilistic model of local sequence alignment that simplifies statistical significance estimation». PLoS Computational Biology 4 (5): e1000069. doi:10.1371/journal.pcbi.1000069.
  7. ↑ «HMMER User's Guide». HMMER. Consultado el 1 de mayo de 2026.
  8. ↑ Finn, Robert D. (2011). «HMMER web server: interactive sequence similarity searching». Nucleic Acids Research 39: W29-W37. doi:10.1093/nar/gkr367.
  9. ↑ Finn, Robert D. (2015). «HMMER web server: 2015 update». Nucleic Acids Research 43 (W1): W30-W38. doi:10.1093/nar/gkv397.
  10. ↑ «HMMER 3.4 release». HMMER. 15 August 2023. Consultado el 1 de mayo de 2026.
  11. ↑ Eddy, Sean R. (1998). «Profile hidden Markov models». Bioinformatics 14 (9): 755-763. doi:10.1093/bioinformatics/14.9.755.
  12. ↑ García-Gasca, A. et al. (2013). Identificación de proteínas mediante herramientas bioinformáticas. Boletín Médico del Hospital Infantil de México. Disponible en: https://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462013000200003
  13. ↑ Söding, J. (2005). Protein homology detection by HMM–HMM comparison. Bioinformatics.
  14. ↑ Karplus, Kevin (1998). «Hidden Markov models for detecting remote protein homologies». Bioinformatics.
  15. ↑ Söding, Johannes (2005). «Protein homology detection by HMM–HMM comparison». Bioinformatics.
  16. ↑ Steinegger, Martin; Söding, Johannes (2017). «MMseqs2 enables sensitive protein sequence searching». Nature Biotechnology.
  17. ↑ Birney, Ewan (2004). «GeneWise and Genomewise». Genome Research.
  18. ↑ Johnson, L. S. (2010). «Hidden Markov model speed heuristic». BMC Bioinformatics.
  19. ↑ TimeLogic Corporation. «DeCypherHMM Documentation». Consultado el 1 de mayo de 2026.

Enlaces externos

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