Viperina (RSAD2)

Viperina
SAND
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PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Otros nombres
SAND: S-adenosylmethionine-dependent nucleotide dehydratase,
RSAD2: radical S-adenosyl methionine domain containing 2,
cig5, Cytomegalovirus-induced gene 5 protein, vig1
Símbolo 30908
Identificadores
externos
Locus Cr. 2 p25.2
Estructura/Función proteica
Tamaño 361 (aminoácidos)
Peso molecular 42.170 (Da)
Dominio proteico
  • Catalítico Central (Radical SAM)
  • N-terminal
  • C-terminal
Motivos
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Ensembl
Véase HS n/a
UniProt
Q8WXG1 n/a

Viperina (del inglés Virus Inhibitory Protein, Endoplasmic Reticulum-associated, Interferon-inducible) es una proteína antiviral humana codificada por el gen RSAD2 (Radical S-Adenosyl methionine Domain containing 2).[1] Se distingue como un componente fundamental y evolutivamente conservado entre los genes estimulados por interferón (ISG), desempeñando un papel importante en la inmunidad innata.[2]

Su síntesis es inducida por interferones o infecciones virales, actuando como defensa crucial del huésped mediante la inhibición de la replicación de un amplio espectro de virus.[2] Además de su actividad antiviral, la viperina cumple roles esenciales en la immunomodulación y regulación del metabolismo mitocondrial, implicándose en la patogénesis de ciertas enfermedades autoinmunes y tumorales.[2][3]

Historia

El descubrimiento de la viperina se remonta en el año 1997, cuando se observó que en la infección celular por citomegalovirus humano (HCMV) se expresaban múltiples genes, entre ellos, uno de los cuales que lo denominaron cig5 (del inglés Cytomegalovirus-inducible gene).

En 2001, se consiguió aislar dicho gen desconocido de células que forman parte del tejido conectivo infectadas por citomegalovirus humano y se comprobó que no se sintetizaban las glicoproteínas de la cápside del virus, esto hizo pensar que se había inhibido la expresión de los genes que las codificaban. En ese momento no se sabía la química de la enzima, se introdujo una abreviatura basada en la localización celular y la actividad antiviral V.I.P.ER.IN: (Virus Inhibitory Protein, Endoplasmic Reticulum-associated, Interferon-inducible).
Posteriormente, se descubrió que existía la "proteína 2 del dominio radical SAM" (RSAD2) con su gen en el cromosoma 2 (humano), que tenía la misma función que la viperina (codificada por el gen cig5); entonces se dieron cuenta de que el gen RSAD2 era el mismo que el gen cig5.[4][5]

Desde entonces, se ha identificado el gen RSAD2 en distintos mamíferos, peces y reptiles, lo que indica que se trata de una proteína conservada a lo largo del proceso de la evolución.[6]

Estructura

La viperina pertenece a la superfamilia de enzimas de "radical SAM" (SAM radical, S-adenosilmetionin radical). Es una proteína globular que presenta un pliegue de barril (βα)₆ parcial, una estructura conservada en otras enzimas de esta clase.[7]

Primaria

En la especie humana viperina posee un peso molecular de aproximadamente 42 kDa y está compuesta por una cadena de 361 aminoácidos.[1]

Secundaria
Esquema de Estructura Secundaria de Viperina, Topología.

Viperina se organiza en tres dominios principales que definen su función y localización: un dominio N-terminal, un dominio Central (Radical SAM core), un dominio C-terminal.[2]
Dominio N-terminal: aminoácidos (aa): 1-42.
Dominio central abarca los aa 69-289.

Terciaria
Estructura de la viperina. Dominio N-terminal en naranja, permite fijar la proteína a las membranas del RE y a las gotas lipídicas. Radical SAM en azul, permite la actividad catalítica. Dominio C-terminal en lila, permite la interacción con otras proteínas y la actividad antiviral.
  1. Dominio N-terminal: Contiene una hélice alfa anfipática.Fenwick />[8] Esta hélice funciona como “ancla” que fija la viperina a las membranas del retículo endoplasmático y a las gotas lipídicas (lipid droplets -LDs).[8] Es la porción que más varía en secuencia de aminoácidos entre las distintas especies. Sin embargo, es esencial para su funcionamiento.[2] [7]
  2. Dominio Central (Radical SAM core): Este núcleo estructural posee el plegamiento de barril beta (βα)6 parcial y contiene el motivo CxxxCxxC.[1][7] Estos residuos de cisteína son imprescindibles para la coordinación del grupo hierro-azufre (Fe-S).[7] La presencia de este grupo [4Fe-4S] es lo que permite a la viperina realizar su actividad catalítica.[1][7]
  3. Dominio C-terminal: Esta extensión está involucrada en la unión a nucleótidos y en interacciones con otras proteínas.[8] Es esencial para la actividad antiviral de la proteína.[7]

Localización celular

La ubicación de la viperina es dinámica y esencial, ya que su eficacia como proteína antiviral está directamente ligada a su posicionamiento.[1] El destino subcelular de la proteína es determinado por la estructura de su dominio N-terminal, que funciona como una ancla lipídica.[9]

  • Retículo Endoplasmático (RE) y Gotas Lipídicas (LDs): El dominio N-terminal está compuesto por una alfa-hélice anfipática que ha demostrado ser necesaria y suficiente para la asociación de viperina con la cara citosólica del RE y las membranas de las gotas lipídicas.[1] Esta localización dual y compartida es estratégica, ya que permite a la viperina interferir en orgánulos que son vitales para el ciclo de vida y ensamblaje de diversos virus, como el virus de la hepatitis C (VHC).[9]
  • Mitocondrias: En ciertas condiciones, notablemente en respuesta a infecciones virales o estímulos de estrés, la viperina exhibe la capacidad de translocación a las mitocondrias. Esta reubicación es fundamental, ya que permite que la proteína module el metabolismo mitocondrial del huésped, lo que subraya su papel dual en la inmunidad innata y la regulación metabólica.[3]

Función y Mecanismos

Dada la presencia de viperina en diversos organismos, se cree que se trata de un mecanismo antiviral "primitivo".
En los animales vertebrados, la viperina interactúa con numerosas proteínas, tanto del huésped como víricas, aumentando su poder antiviral. Actúa sobre la citidina trifosfato, convirtiéndola en ddhCTP. También parece facilitar la degradación de ciertas proteínas mediante la vía ubiquitina-proteosoma, actuando sobre el metabolismo necesario para la replicación viral o degradando las proteínas directamente.[6][5]

Existe un nivel basal de viperina en las células, pero este aumenta tras la inducción cuando hay una infección de ciertos virus. Entre estos se incluyen el citomegalovirus[4][10] el VIH-1,[11] el virus de la hepatitis C,[12] el virus del Nilo Occidental.[13] el virus del Zika[14] y el virus del dengue.[13][15] Influenzavirus[16]

Las macromoléculas extracelulares, como los interferones tipo I, II y III, el ADNbc, el ARN y los lipopolisacáridos, también pueden inducir la síntesis de viperina a través de receptores de membrana.[17]

Interacción con NS5A y VAP-33

NS5A (nonstructural protein 5A) es una proteína viral y VAP-33 (vesicle-associated membrane protein A) una proteína del huésped. Cuando se unen, forman parte de un complejo esencial para la replicación del genoma del virus de hepatitis C.[18]

Tras la infección por VHC, el NS5A se transloca en el retículo endoplasmático o en los lipid droplets, que son sitios de replicación del VHC. Allí, la viperina se une a la proteína, desencadenando su degradación a través de la vía ubiquitina-proteosoma.[18] Además, compite con NS5A para unirse a VAP-33, inhibiendo la replicación.[19]

Interacción con NS3

La NS3 (nonstructural protein 3) es una proteína que actúa como helicasa y proteasa durante la replicación, y juega un papel en el ensamblaje viral.[20]

La viperina interactúa con NS3, lo que provoca una disminución de su estabilidad y su degradación a través de la vía ubiquitina-proteasoma. También interactúa con prM, E (proteínas del revestimiento viral), NS2A y NS2B, pero solo provoca la degradación cuando están unidas a NS3.[14]

Inhibición de la replicación mediante la síntesis de ddhCTP

La viperina cataliza la reacción que da ddhCTP a partir de CTP. Cuando ddhCTP (nucleótido antiviral) se une en la replicación de un virus, inhibe la actividad de ARN polimerasa y, por lo tanto, el virus se deja de replicar.

El mecanismo antiviral de esta proteína proviene de la catálisis de la síntesis de 3'-desoxi-3',4'-didehidro-CTP (ddhCTP) a partir de citidina trifosfato (CTP) mediante una reacción de deshidratación que introduce un doble enlace entre los carbonos 3′ y 4′ del CTP.[21] Cuando esta molécula se incorpora en el genoma viral durante su replicación inhibe la síntesis del ARN viral a causa de la inhibición del funcionamiento de la ARN polimerasa. La viperina es capaz de inhibir algunas ARN polimerasas, pero esto solo sucede en ciertos virus.[8]

Unión a TRAF6 para favorecer la poliubiquitinación tipo K63

La viperina se une a la ligasa E3 TRAF6 y hace que aumente su actividad. Esto causa que se añadan cadenas de ubiquitina a las proteínas IRAK1, NEMO y TRAF6. Consecuentemente, se activan diferentes vías de señalización que expresan genes antivirales.

Además de la síntesis de ddhCTP, la viperina también se puede unir a la ligasa E3 TRAF6, una proteína clave que actúa en las vías de señalización innata. Cuando la viperina se une a TRAF6, aumenta su actividad y favorece la poliubiquitinación tipo K63 de IRAK1, NEMO y TRAF6.

  • Poliubiquitinación de IRAK1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1):

La poliubiquitinación K63 de IRAK1 activa la vía IRF7, que es un factor de transcripción. Se estimula la transcripción de genes antivirales como la transcripción de interferones de tipo I (IFN-I) que son proteínas que forman parte del sistema inmunitario y son fundamentales para combatir las infecciones víricas.

  • Poliubiquitinación de NEMO (NF-kappaB Essential Modulator):

La poliubiquitinación K63 de NEMO activa la vía NF-κB (Factor Nuclear kappa B), factor de transcripción inactivo cuando no hay señales externas como una infección o estrés. Cuando se activa la vía, se expresan genes de respuesta immune e inflamatoria.

  • Poliubiquitinación de TRAF6 (TNF Receptor Associated Factor 6):

La poliubiquitinación K63 de TRAF6 activa la vía MAPK que regula funciones vitales de la célula como la supervivencia y la proliferación.

La activación de estas tres vías activan expresan los genes antivirales.[22]

Interferencia con el metabolismo lipídico

La capacidad de la viperina para anclarse a compartimentos lipídicos específicos es esencial para su papel como moduladora del metabolismo y agente antiviral.[6]

La viperina impide la fase final del ciclo de vida de ciertos virus, como el virus Influenza, al inhibir su brotación (salida) de la célula huésped. Este mecanismo se desencadena por la interacción de la viperina con la enzima FPPS (Farnesil Pirofosfato Sintasa), una enzima crucial en la vía del mevalonato, responsable de la biogénesis del colesterol y de los isoprenoides. Al promover la degradación de la FPPS, la viperina reduce la producción de colesterol, lo que a su vez desestabiliza las balsas lipídicas (lipid rafts).[17] Diversos virus envueltos dependen de estos dominios lipídicos para su ensamblaje y brotación de forma eficiente.[23] Al desorganizar estas estructuras, la viperina bloquea la liberación de partículas virales viables.[17] Además, la viperina promueve la degradación de proteínas virales  y celulares a través de la vía ubiquitina-proteasoma, contribuyendo así a limitar la replicación viral.[6][23]

Papel de la viperina en patologías humanas

La expresión del gen RSAD2 y su función no se limitan a la respuesta antiviral inmediata, sino que se extienden a la modulación del sistema inmunometabólico del huésped,[3] revelando su papel en patologías crónicas como en el cáncer y en las enfermedades autoinmunes[2]

  • Implicación en Enfermedades Autoinmunes

El papel de la viperina se extiende a las enfermedades autoinmunes, que se caracterizan por la inflamación crónica y la sobreproducción de interferones (IFN).[3]

El gen RSAD2 está vinculado a la patogénesis de trastornos como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES).[2] La patogénesis de la viperina está ligada a la disfunción mitocondrial. El producto de su actividad enzimática, el ddhCTP, puede ser incorporado por error por la ARN polimerasa mitocondrial (POLRMT).[24] Al actuar como un terminador de cadena en la mitocondria, el ddhCTP provoca una disminución en la transcripción de los genes codificados en el genoma mitocondrial. Este mecanismo molecular explica la reducción de los niveles de transcritos mitocondriales observada en enfermedades inflamatorias crónicas.[24]

  • Papel en el Metabolismo Tumoral y Cáncer

La viperina demuestra un papel complejo en el ambiente tumoral. Su expresión en tumores se ha correlacionado con una progresión de la enfermedad en varios tipos de cáncer.[25] La alta expresión de viperina en tejidos cancerosos está asociada a un peor pronóstico clínico y a tasas de supervivencia más bajas.[25]

El mecanismo subyacente es la reprogramación metabólica inducida por la viperina. La proteína promueve la lipogénesis (síntesis de grasa) y la glicólisis (consumo de glucosa), al mismo tiempo que inhibe la beta-oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias. Esta alteración metabólica impulsa una capacidad proliferativa aumentada y la progresión del tumor.[25]

Referencias

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