Interferó beta 1a
 Model molecular de l'interferó beta humà | |
| Malaltia objecte | esclerosi múltiple, esclerosi múltiple progressiva primària, esclerosis múltiple progresiva secundaria i esclerosi múltiple recurrent-remitent  |
|---|---|
| Dades clíniques | |
| Noms comercials | Avonex, Rebif |
| Dades de llicència | EMEA:enllaç |
| Risc per l'embaràs | categoria C per a l'embaràs als EUA |
| Via | intramuscular, subcutània |
| Grup farmacològic | Interferon beta 1 (en)  i proteïna recombinant |
| Codi ATC | L03AB07 L03AB07 |
| Estat legal | |
| R. dispensació |
|
| Identificadors | |
| Número CAS | 145258-61-3 |
| IUPHAR/BPS | 8339 |
| DrugBank | DB00060 |
| UNII | XRO4566Q4R |
| ChEMBL | CHEMBL1201562 |
L'interferó beta-1a —també escrit interferó beta 1a o IFN-β1a— és una forma recombinant i glicosilada de l'interferó beta humà, una citocina de tipus I. S'utilitza com a tractament modificador de la malaltia en determinades formes recurrents d'esclerosi múltiple (EM) i, segons la formulació i l'autorització reguladora, després d'un primer episodi desmielinitzant amb risc elevat d'evolucionar a esclerosi múltiple.[1][2]
És un medicament injectable que redueix principalment l'activitat inflamatòria de la malaltia, mesurada per la freqüència de les recaigudes i per l'aparició de lesions noves o actives a la ressonància magnètica. No cura l'esclerosi múltiple, no serveix per tractar de manera immediata una recaiguda aguda i el seu efecte sobre l'acumulació de discapacitat irreversible a llarg termini és més incert que el seu efecte sobre l'activitat inflamatòria, especialment quan la malaltia ja ha entrat en una fase progressiva.[3][4]
Les dues formulacions no pegilades més conegudes són l'administració intramuscular setmanal, comercialitzada principalment com a Avonex, i l'administració subcutània tres vegades per setmana, comercialitzada principalment com a Rebif. Les dosis, les vies, els excipients i la farmacocinètica no són intercanviables de manera directa. El peginterferó beta-1a és un medicament relacionat però diferent, modificat amb polietilenglicol per prolongar-ne la permanència a l'organisme.[5]
Característiques moleculars i producció
L'interferó beta-1a és una glicoproteïna de 166 aminoàcids. La seqüència aminoacídica de la part proteica correspon a la de l'interferó beta humà madur. Presenta una glicosilació lligada a nitrogen a l'asparagina de la posició 80 i un pont disulfur intramolecular. La glicosilació contribueix a les propietats fisicoquímiques i biològiques de la molècula, de manera que la massa aparent de la glicoproteïna és superior a la massa calculada únicament a partir de la cadena polipeptídica.[6]
Es fabrica mitjançant tecnologia d'ADN recombinant en línies de cèl·lules de mamífer, habitualment cèl·lules d'ovari d'hàmster xinès (CHO), a les quals s'ha introduït el gen humà corresponent. Després del cultiu cel·lular, la proteïna secretada es recupera i es purifica mitjançant diverses etapes de filtració i cromatografia. L'ús de cèl·lules de mamífer permet obtenir una proteïna glicosilada.[6][2]
Aquesta característica la diferencia de l'interferó beta-1b, que es produeix en bacteris Escherichia coli, no és glicosilat i presenta modificacions en la seqüència respecte de l'interferó beta humà natural. Les diferències estructurals i de formulació influeixen en la potència biològica mesurada, la farmacocinètica, la immunogenicitat i la pauta d'administració. Per aquest motiu, les unitats internacionals i els micrograms de productes diferents no s'han d'equiparar automàticament.[7]
Usos mèdics
Esclerosi múltiple recurrent
L'ús principal de l'interferó beta-1a és el tractament de formes recurrents de l'esclerosi múltiple, en particular l'esclerosi múltiple recurrent-remitent. És una teràpia preventiva de manteniment: l'objectiu és disminuir la probabilitat de noves recaigudes i l'aparició de lesions inflamatòries, no revertir dèficits neurològics ja establerts ni substituir els tractaments emprats durant una recaiguda aguda.[1][2]
La selecció d'aquest tractament es fa dins d'un ventall ampli de fàrmacs modificadors de la malaltia. Les guies europees recomanen tenir en compte l'activitat i la gravetat de la malaltia, les comorbiditats, el perfil de seguretat, les preferències de la persona, la via i la freqüència d'administració i l'accés al tractament. En comparació amb alguns fàrmacs introduïts posteriorment, els interferons beta solen considerar-se tractaments d'eficàcia moderada, amb una experiència de seguretat prolongada però amb la càrrega d'haver-se d'injectar periòdicament.[8]
La resposta és variable. L'aparició de recaigudes, noves lesions a la ressonància, progressió clínica o problemes de tolerabilitat pot motivar una revisió de l'adherència, del diagnòstic i de l'estratègia terapèutica. El seguiment no es basa només en els símptomes percebuts, perquè una persona pot no notar una millora immediata malgrat que el tractament redueixi l'activitat inflamatòria futura.[8]
Síndrome clínicament aïllada
Una síndrome clínicament aïllada és un primer episodi neurològic compatible amb desmielinització inflamatòria que encara no compleix necessàriament tots els criteris diagnòstics d'esclerosi múltiple. Algunes formulacions d'interferó beta-1a estan autoritzades quan l'episodi és prou suggestiu, s'han descartat diagnòstics alternatius i la ressonància magnètica indica un risc elevat de desenvolupar una esclerosi múltiple clínicament definida.[1][8]
En l'estudi CHAMPS, l'administració intramuscular setmanal iniciada després d'un primer episodi desmielinitzant i en presència de lesions cerebrals a la ressonància va reduir el risc de presentar un segon episodi clínic durant el període de l'estudi.[9]
Assaigs posteriors amb interferó beta-1a subcutani, com el REFLEX, també van observar una reducció de la conversió als criteris clínics o radiològics d'esclerosi múltiple. Aquests resultats donen suport al tractament precoç de persones seleccionades, però no impliquen que totes les síndromes clínicament aïllades requereixin el mateix tractament.[10]
Formes progressives
No s'ha demostrat eficàcia de l'interferó beta-1a en l'esclerosi múltiple progressiva primària, i les fitxes tècniques europees no n'inclouen l'ús per a aquesta forma. En l'esclerosi múltiple progressiva secundària sense recaigudes ni activitat inflamatòria, l'eficàcia tampoc no s'ha establert.[2]
Una revisió Cochrane de cinc assaigs aleatoritzats, amb 3.122 participants amb esclerosi múltiple progressiva secundària, no va trobar una reducció de la progressió de discapacitat confirmada durant sis mesos al cap de tres anys, tot i observar una disminució modesta de les recaigudes i d'algunes mesures d'activitat a la ressonància. Per tant, l'efecte antiinflamatori dels interferons no sembla frenar de manera rellevant la progressió un cop aquesta s'ha establert.[4]
En persones amb progressió secundària però activitat recurrent superposada, la possible utilitat depèn de l'activitat inflamatòria i de l'autorització concreta, i les guies en recomanen una valoració individualitzada.[8]
Formulacions i administració
Les pautes depenen del producte i no s'han de generalitzar a tota la classe:
- Avonex conté 30 micrograms d'interferó beta-1a per dosi i s'administra habitualment per injecció intramuscular una vegada per setmana. La dosi es pot titular de manera gradual al començament per disminuir la incidència i la intensitat dels símptomes pseudogripals.[1]
- Rebif es presenta en diverses dosis i s'administra per injecció subcutània tres vegades per setmana, deixant almenys 48 hores entre administracions. La dosi habitual europea és de 44 micrograms, amb una dosi de 22 micrograms en determinades persones que no toleren la superior. També s'inicia habitualment amb un escalat progressiu.[2]
Les formulacions difereixen en via, concentració, excipients, dispositiu d'injecció i activitat biològica declarada. Un canvi de producte o de pauta requereix valoració clínica, perquè una dosi en micrograms o en unitats internacionals d'una formulació no equival necessàriament a la d'una altra. Les instruccions de conservació també són específiques de cada presentació i s'han de consultar a la fitxa tècnica vigent.[1][2]
Mecanisme d'acció
Com altres interferons de tipus I, l'interferó beta-1a s'uneix al receptor heterodimèric de l'interferó alfa/beta, format per les subunitats IFNAR1 i IFNAR2. Aquesta unió activa les tirosina-cinases TYK2 i JAK1, que fosforilen principalment STAT1 i STAT2. Les proteïnes STAT activades s'associen amb IRF9 i formen el complex ISGF3, que entra al nucli i regula l'expressió de nombrosos gens estimulats per interferó.[11]
Entre els productes induïts es troben la 2',5'-oligoadenilat-sintetasa, la β2-microglobulina i la neopterina, utilitzades com a marcadors farmacodinàmics. Tanmateix, no hi ha un únic marcador que expliqui o prevegi la resposta clínica en l'esclerosi múltiple, i el mecanisme terapèutic exacte continua sense estar completament definit.[1][2]
S'han proposat diversos efectes immunomoduladors complementaris: reducció de la presentació d'antigen i de determinades citocines proinflamatòries, augment de mediadors antiinflamatoris, modulació de l'activació i la proliferació de limfòcits T i B, disminució de l'expressió de molècules d'adhesió i de metal·loproteinases i limitació del pas de leucòcits a través de la barrera hematoencefàlica.[12]
Aquests mecanismes poden reduir l'entrada de cèl·lules inflamatòries al sistema nerviós central i l'activitat de les lesions desmielinitzants, però no demostren per si mateixos un efecte neuroregenerador directe.[11][12]
Farmacocinètica
La farmacocinètica varia segons la formulació, la via d'administració i el mètode utilitzat per mesurar l'activitat biològica. Després d'una dosi intramuscular d'Avonex, els marcadors d'activitat assoleixen habitualment el màxim entre aproximadament 5 i 15 hores. La semivida aparent és d'unes 10 hores i la biodisponibilitat calculada és prop del 40%. Aquestes dades no permeten substituir automàticament la via intramuscular per la subcutània.[1]
Amb Rebif administrat repetidament per via subcutània, les concentracions i els marcadors farmacodinàmics arriben al màxim aproximadament al cap de vuit hores, amb una variabilitat considerable, i s'ha estimat una semivida aparent d'entre 50 i 60 hores.[2]
La diferència entre aquestes estimacions reflecteix, entre altres factors, el producte, la pauta, l'acumulació i les tècniques analítiques emprades. No s'ha d'interpretar com una comparació simple de la durada clínica de les dues formulacions.[1][2]
Eficàcia clínica
Formes recurrents
Els assaigs pivotals de la dècada de 1990 van establir l'eficàcia sobre les recaigudes i l'activitat radiològica. En l'estudi PRISMS, l'interferó beta-1a subcutani administrat tres vegades per setmana va reduir el nombre de recaigudes i diverses mesures de lesions a la ressonància magnètica durant dos anys en comparació amb placebo.[3]
L'estudi del Multiple Sclerosis Collaborative Research Group, amb administració intramuscular setmanal, també va observar menys exacerbacions i un retard en una mesura predefinida de progressió de la discapacitat durant el període controlat.[13]
La magnitud de l'efecte no és idèntica entre estudis, perquè varien la població, la definició de recaiguda, la durada del seguiment, la dosi i la freqüència d'administració. En general, els interferons beta no pegilats redueixen de manera moderada la taxa de recaigudes en comparació amb placebo, però no eliminen l'activitat de la malaltia en totes les persones.[5]
L'assaig EVIDENCE va comparar directament 44 micrograms subcutanis tres vegades per setmana amb 30 micrograms intramusculars una vegada per setmana. El règim subcutani d'alta freqüència va obtenir millors resultats a curt termini en la proporció de participants sense recaigudes i en mesures de ressonància magnètica.[14]
L'estudi era obert pel que fa al tractament i amb avaluadors emmascarats. Els seus resultats no s'han d'extrapolar a totes les comparacions entre interferons ni a resultats de discapacitat a molt llarg termini.[14]
Discapacitat a llarg termini
Alguns assaigs clínics van mostrar un retard en mesures de progressió confirmada durant el seguiment controlat, però l'efecte sobre la discapacitat irreversible al llarg de molts anys és més difícil d'establir. Els estudis d'extensió estan exposats a pèrdues de seguiment i manca de comparadors no tractats, mentre que els estudis observacionals poden patir confusió per indicació i altres biaixos.[7]
Un estudi observacional de cohort publicat el 2012 no va trobar una associació entre l'exposició a interferó beta i una menor progressió de la discapacitat en persones amb esclerosi múltiple recurrent-remitent.[15]
Aquest resultat no anul·la els efectes demostrats sobre les recaigudes i la ressonància magnètica, però il·lustra la incertesa sobre fins a quin punt aquests beneficis es tradueixen en prevenció de discapacitat a molt llarg termini.[15]
Efectes adversos
Efectes freqüents
Els efectes adversos més habituals són una síndrome pseudogripal —amb febre, calfreds, cefalea, miàlgies, sudoració, astènia o malestar— i les reaccions al punt d'injecció. Els símptomes pseudogripals solen ser més intensos a l'inici i poden disminuir amb el temps.[1][2]
L'escalat progressiu de la dosi i, quan és clínicament apropiat, l'ús d'analgèsics o antipirètics poden millorar-ne la tolerabilitat.[5]
Les reaccions locals són més pròpies de l'administració subcutània i inclouen eritema, dolor, inflamació, induració, pruïja o equimosi. La rotació dels punts d'injecció, la tècnica asèptica i la revisió periòdica de la tècnica d'autoadministració redueixen el risc de lesions locals. Rarament, s'han descrit ulceració o necrosi al punt d'injecció.[2]
També es poden observar elevacions de les transaminases, leucopènia, limfopènia, anèmia, trombocitopènia, nàusees, diarrea, insomni o alteracions de l'estat d'ànim. La freqüència concreta varia entre productes, dosis i assaigs, de manera que les taules d'efectes adversos d'una formulació no s'han de traslladar automàticament a una altra.[1][2]
Reaccions greus i precaucions
S'han notificat lesions hepàtiques, incloent-hi casos rars d'hepatitis o insuficiència hepàtica; reaccions al·lèrgiques greus; convulsions; empitjorament de malalties cardíaques preexistents; citopènies importants; síndrome nefròtica i microangiopatia trombòtica, que pot manifestar-se com a púrpura trombocitopènica trombòtica o síndrome hemolítica urèmica.[1][2]
La microangiopatia trombòtica pot aparèixer setmanes o anys després de començar el tractament. La combinació de trombocitopènia, hipertensió de nova aparició, febre, alteracions neurològiques o deteriorament de la funció renal requereix una valoració mèdica urgent.[2]
Les fitxes tècniques europees contraindiquen el producte en cas d'hipersensibilitat a l'interferó beta o als excipients i en persones amb depressió greu activa o ideació suïcida.[1][2]
En persones amb antecedents de depressió, epilèpsia, mielosupressió o insuficiència hepàtica o renal greu es recomana una vigilància especial. La presència d'una advertència sobre depressió no demostra que el medicament sigui la causa de tots els episodis depressius observats en una població en què la depressió ja és freqüent, però obliga a detectar i tractar ràpidament els símptomes.[1][2]
Monitoratge
A més del seguiment clínic i radiològic de l'esclerosi múltiple, es recomanen hemogrames complets amb fórmula leucocitària i recompte de plaquetes, així com proves de funció hepàtica abans i durant el tractament.[1][2]
La fitxa tècnica de Rebif especifica controls més freqüents durant els primers mesos i controls periòdics posteriorment. La funció tiroïdal es valora a l'inici i es repeteix si és anormal o si apareixen signes de disfunció tiroïdal. El monitoratge s'adapta als factors de risc, als símptomes i a la formulació emprada.[2]
Immunogenicitat
Com que és una proteïna terapèutica, l'interferó beta-1a pot induir anticossos d'unió i anticossos neutralitzants. Els anticossos neutralitzants persistents poden atenuar els marcadors farmacodinàmics i associar-se amb una menor resposta clínica o radiològica.[16]
La incidència varia molt segons la formulació, la via, la dosi, la durada del tractament i l'assaig de laboratori utilitzat. Per aquest motiu, no és apropiat donar una única taxa d'immunogenicitat per a tots els productes.[2][16]
La interpretació de les proves d'anticossos s'ha de fer conjuntament amb l'activitat clínica, la ressonància magnètica, l'adherència i el temps d'exposició. Una resposta insuficient no s'explica necessàriament per anticossos, i la seva detecció aïllada no determina automàticament un canvi de tractament.[2]
Embaràs i lactància
Les dades acumulades de més d'un miler d'embarassos exposats a interferó beta abans de la concepció o durant el primer trimestre no indiquen un augment del risc de malformacions congènites majors. La informació sobre l'exposició durant tot l'embaràs és més limitada.[17]
Les fitxes tècniques europees permeten considerar l'ús de l'interferó beta-1a durant l'embaràs quan sigui clínicament necessari, després de valorar l'activitat de la malaltia i els riscos de suspendre o continuar el tractament.[1][2]
La transferència a la llet materna s'espera que sigui negligible i no s'anticipen efectes sistèmics en el lactant, perquè es tracta d'una proteïna que previsiblement es degradaria al tracte gastrointestinal. L'Agència Europea de Medicaments indica que l'interferó beta-1a es pot utilitzar durant la lactància.[1][2]
La decisió clínica continua sent individualitzada i pot variar segons la formulació, la situació materna i les recomanacions reguladores del país.
Població pediàtrica
L'experiència en infants i adolescents és menor que en adults. Les fitxes tècniques europees descriuen dades observacionals o assaigs específics per a algunes formulacions, però les indicacions, les edats autoritzades i la solidesa de l'evidència no són uniformes.[1][2]
El tractament de l'esclerosi múltiple pediàtrica es duu a terme en unitats especialitzades i no s'ha d'extrapolar simplement la dosi de l'adult.
Història i comercialització
Els interferons beta van ser els primers tractaments modificadors de la malaltia disponibles per a l'esclerosi múltiple. L'autorització inicial d'Avonex a la Unió Europea data del 13 de març de 1997, i la de Rebif, del 4 de maig de 1998.[18][19]
Les autoritzacions i les fitxes tècniques s'han modificat posteriorment per incorporar noves presentacions, dades de seguretat i canvis en les indicacions.[18][19]
Avonex i Rebif contenen la mateixa substància activa nominal, però no són presentacions idèntiques: tenen pautes, vies i processos de formulació diferents. Altres noms comercials o productes similars poden existir en jurisdiccions concretes. La condició de producte de referència, biosimilar o biocomparable depèn de l'avaluació de l'autoritat reguladora corresponent i no es pot deduir només de la semblança de la molècula o del nom comercial.[1][2]
Vegeu també
Referències
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 European Medicines Agency. Avonex: EPAR — Product information. Agència Europea de Medicaments. Consulta: 14 de juliol de 2026.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 European Medicines Agency. Rebif: EPAR — Product information. Agència Europea de Medicaments. Consulta: 14 de juliol de 2026.
- 1 2 PRISMS Study Group. «Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis». The Lancet. 1998;352(9139):1498–1504. doi:10.1016/S0140-6736(98)03334-0. PMID: 9820297.
- 1 2 La Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C, Ebers G, Rovaris M, Fredrikson S, Filippini G. «Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis». Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;(11):CD005181. doi:10.1002/14651858.CD005181.pub3.
- 1 2 3 Filipi M, Jack S. «Interferons in the Treatment of Multiple Sclerosis: A Clinical Efficacy, Safety, and Tolerability Update». International Journal of MS Care. 2020;22(4):165–172. doi:10.7224/1537-2073.2018-063. PMID: 32863739.
- 1 2 European Medicines Agency. Avonex: EPAR scientific discussion. Agència Europea de Medicaments, 2005, p. 2–3.
- 1 2 Cohan SL, Hendin BA, Reder AT, Smoot K, Avila R. «Interferons and Multiple Sclerosis: Lessons from 25 Years of Clinical and Real-World Experience with Intramuscular Interferon Beta-1a (Avonex)». Neurology and Therapy. 2021;10:81–101. doi:10.1007/s40120-021-00244-9.
- 1 2 3 4 Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. «ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis». Multiple Sclerosis Journal. 2018;24(2):96–120. doi:10.1177/1352458517751049.
- ↑ Jacobs LD, Beck RW, Simon JH et al. «Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis». The New England Journal of Medicine. 2000;343(13):898–904. doi:10.1056/NEJM200009283431301. PMID: 11006365.
- ↑ Comi G, De Stefano N, Freedman MS et al. «Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX)». The Lancet Neurology. 2012;11(1):33–41. doi:10.1016/S1474-4422(11)70262-9. PMID: 22146409.
- 1 2 Kieseier BC. «The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis». CNS Drugs. 2011;25(6):491–502. doi:10.2165/11591110-000000000-00000. PMID: 21649449.
- 1 2 Kasper LH, Reder AT. «Immunomodulatory activity of interferon-beta». Annals of Clinical and Translational Neurology. 2014;1(8):622–631. doi:10.1002/acn3.84. PMID: 25356432.
- ↑ Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA et al. «Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis». Annals of Neurology. 1996;39(3):285–294. doi:10.1002/ana.410390304. PMID: 8602746.
- 1 2 Panitch H, Goodin DS, Francis G et al. «Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: the EVIDENCE Trial». Neurology. 2002;59(10):1496–1506. doi:10.1212/01.WNL.0000034080.43681.DA. PMID: 12451188.
- 1 2 Shirani A, Zhao Y, Karim ME et al. «Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis». JAMA. 2012;308(3):247–256. doi:10.1001/jama.2012.7625. PMID: 22797642.
- 1 2 Giovannoni G, Munschauer FE III, Deisenhammer F. «Neutralising antibodies to interferon beta during the treatment of multiple sclerosis». Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2002;73(5):465–469. doi:10.1136/jnnp.73.5.465. PMID: 12397132.
- ↑ Hellwig K, Geissbuehler Y, Sabidó M et al. «Pregnancy outcomes in interferon-beta-exposed patients with multiple sclerosis: results from the European Interferon-beta Pregnancy Registry». Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2020;13:1756286420919620. doi:10.1177/1756286420919620. PMID: 32523643.
- 1 2 European Medicines Agency. Avonex: European public assessment report. Agència Europea de Medicaments. Consulta: 14 de juliol de 2026.
- 1 2 European Medicines Agency. Rebif: European public assessment report. Agència Europea de Medicaments. Consulta: 14 de juliol de 2026.
Enllaços externs
- Fitxa pública europea d'Avonex a l'Agència Europea de Medicaments
- Fitxa pública europea de Rebif a l'Agència Europea de Medicaments
- Interferó beta-1a a la IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology