Brentuximab védotine

Le brentuximab védotine est la combinaison d'un anticorps monoclonal chimérique IgG1 ciblant le CD30 d'un motif de liaison maléimide (un linker dipeptidique clivable, mc–VC–PABC) et de monométhyl auristatine E, permettant ce dernier d'agir spécifiquement sur la cellule porteuse du CD30. Le brentuximab védotine cible spécifiquement l'antigène CD30 exprimé dans le lymphome de Hodgkin et le lymphome anaplasique à grandes cellules.

Efficacité

Dans le lymphome anaplasique à grandes cellules récidivant ou résistant, il permet d'obtenir une rémission complète dans plus d'un cas sur deux[1]. Il est actif dans environ 40 % des lymphome non hodgkinien à cellules T, même en l'absence de CD30 détectable[2]. Une version modifiée du CHOP comprenant du brentuximab védotine permet de doubler la durée de rémission par rapport à une chimiothérapie classique dans les formes dites « CD30 + »[3].

Dans la maladie de Hodgkin de stade III ou IV, il permet, en association avec une chimiothérapie classique, une survie allongée chez l'adulte[4] et de diminuer le risque de survenue d'événements graves chez l'enfant[5].

Mécanisme d'action

La molécule va reconnaître le marqueur tumoral CD30 par l'anticorps anti-CD30 (Brentuximab), il va y avoir fixation de la molécule à la cellule tumorale. À partir de là, il y a une prise en charge par les lysosomes, et intégration en intracellulaire. Dans les lysosomes, on retrouve des protéases tumorales qui vont dégrader, couper les liaisons (notamment au niveau des chaînes linker). On va avoir une coupure au niveau d'un amide libérant la védotine au niveau du noyau, puis effet cytotoxique poison du fuseau.

Effets indésirables

  • Métabolisation hépatique donc libération de métabolites au niveau du foie pouvant parfois entraîner une hépatotoxicité.
  • Toxicité : neurologique périphérique, hématologique.
  • Gastrologique : constipation, vomissements.

Évaluation

Dans une étude de phase I évaluant l'efficacité et la sécurité du brentuximab védotine pour le traitement du lymphome de Hodgkin et du lymphome anaplasique à grandes cellules, 45 patients atteints d'hémopathies malignes CD30-positives en rechute/réfractaires ont reçu du brentuximab védotine à des doses allant de 0,1 à 3,6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Les résultats ont indiqué une réponse objective dans 50 % des cas, avec une durée médiane de réponse d'au moins 9,7 mois. La plupart des événements indésirables étaient de sévérité de grade 1 et 2, les plus fréquents incluant la fatigue, la fièvre, la diarrhée, les nausées, la neutropénie, entre autres[6]. Dans un essai de phase II, le brentuximab védotine a démontré une efficacité chez 75 % et 87 % des patients atteints de lymphome de Hodgkin (102 patients) et de lymphome anaplasique à grandes cellules (30 patients), respectivement[7].

Une étude de phase III explorant le brentuximab védotine dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T a révélé une amélioration significative du mycosis fongoïde ou du lymphome anaplasique à grandes cellules cutané primitif. De plus, le brentuximab védotine a démontré sa capacité à soulager les démangeaisons et les douleurs causées par le lymphome sans impact négatif sur la qualité de vie des patients[8]. En 2018, la FDA a approuvé le brentuximab védotine en association avec le protocole CHP (c'est-à-dire cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone) pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules systémique non préalablement traité ou d'autres lymphomes T périphériques exprimant le CD30, incluant le lymphome T angio-immunoblastique et les lymphomes T non spécifiés[9].

Dans une étude multicentrique en conditions réelles menée entre 2020 et 2022, les chercheurs ont inclus 104 patients atteints de lymphome recevant le brentuximab védotine pour la première fois. Les résultats ont démontré un taux de réponse objective de 64,5 %, avec des taux de survie sans progression et de survie globale à 6 mois atteignant 77,2 % et 90,1 %, respectivement. Les taux de survie sans progression et de survie globale à 12 mois ont été rapportés à 77,2 % et 79,9 %, respectivement. Les événements indésirables les plus fréquents étaient des troubles hématologiques, en particulier la neutropénie[10].

Notes et références

  1. ↑ Pro B, Advani R, Brice P et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase 2 study, J Clin Oncol, 2012;30:2190-2196.
  2. ↑ Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL et al. Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin, Blood, 2014;123:3095.
  3. ↑ Horwitz S, O'Connor OA, Pro B et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial, Lancet, 2019;393:229-240.
  4. ↑ Ansell SM, Radford J, Connors JM et al. Overall survival with brentuximab vedotin in stage III or IV Hodgkin’s lymphoma, N Engl J Med, 2022;387:310-320.
  5. ↑ Castellino SM, Pei Q, Parsons S, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy in pediatric high-risk Hodgkin’s lymphoma, N Engl J Med, 2022;387:1649-1660.
  6. ↑ (en) Anas Younes, Nancy L. Bartlett, John P. Leonard et Dana A. Kennedy, « Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas », New England Journal of Medicine, vol. 363, no 19,‎ , p. 1812–1821 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1002965, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Jessica Katz, John E. Janik et Anas Younes, « Brentuximab Vedotin (SGN-35) », Clinical Cancer Research, vol. 17, no 20,‎ , p. 6428–6436 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Steven M. Horwitz, Julia J. Scarisbrick, Reinhard Dummer et Sean Whittaker, « Randomized phase 3 ALCANZA study of brentuximab vedotin vs physician’s choice in cutaneous T-cell lymphoma: final data », Blood Advances, vol. 5, no 23,‎ , p. 5098–5106 (ISSN 2473-9529 et 2473-9537, PMID 34507350, PMCID 9153035, DOI 10.1182/bloodadvances.2021004710, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Nicholas C. Richardson, Yvette L. Kasamon, Haiyan Chen et R. Angelo de Claro, « FDA Approval Summary: Brentuximab Vedotin in First-Line Treatment of Peripheral T-Cell Lymphoma », The Oncologist, vol. 24, no 5,‎ , e180–e187 (ISSN 1083-7159 et 1549-490X, PMID 30914464, PMCID 6516120, DOI 10.1634/theoncologist.2019-0098, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Xudong Zhang, Honghan Qiao, Xiaofei Chai et Xue Gao, « Brentuximab vedotin in treating Chinese patients with lymphoma: A multicenter, real‐world study », Cancer Medicine, vol. 12, no 24,‎ , p. 21725–21734 (ISSN 2045-7634 et 2045-7634, PMID 37975251, PMCID 10757088, DOI 10.1002/cam4.6733, lire en ligne, consulté le )

Bibliographie

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