CD44 (récepteur)

CD44
Structure de la protéine CD44. Basé sur l'identifiant PDB 1poz.
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PDBRecherche d'orthologue : PDBe RCSB
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AliasCD44
IDs externesOMIM: 107269 MGI: 88338 HomoloGene: 508 GeneCards: CD44
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Le CD44 est un récepteur d’adhésion gylycoprotéique de surface cellulaire fortement exprimé dans de nombreux cancers et qui régule la métastase via le recrutement de CD44 à la surface cellulaire. Son interaction avec des ligands appropriés de la matrice extracellulaire favorise les processus de migration et d’invasion impliqués dans les métastases. Il a été initialement identifié comme un récepteur de l’hyaluronane ou de l’acide hyaluronique, puis ultérieurement comme un récepteur de plusieurs autres ligands, notamment l’ostéopontine, les collagènes et les métalloprotéinases de la matrice. CD44 a également été identifié comme un marqueur de cellules souches de plusieurs types. Outre le CD44 standard, des isoformes variantes de CD44 ont été montrées comme étant générées par épissage alternatif de l’ARN messager dans plusieurs cancers.

Il est codé par le gène CD 44 situé sur le chromosome 11. C'est le seul membre de la classe K des récepteurs éboueurs.

Structure

Le CD44 est une glycoprotéine transmembranaire également appelée P-glycoprotéine 1. Elle est codée par un gène unique localisé sur le locus chromosomique 11p13[5],[6]. CD44 est exprimée de manière ubiquitaire dans l’organisme et possède un poids moléculaire compris entre 85 et 200 kDa[7].

Le CD44 standard est la forme conservée, avec un poids moléculaire d’environ 85–90 kDa ; il résulte de la transcription des exons 1 à 5 et 16 à 20, qui sont ensuite épissés ensemble[8],[9]. Les principaux domaines de CD44 sont le domaine extracellulaire (ou ectodomaine), le domaine transmembranaire et le domaine intracellulaire/cytoplasmique[6]. Le domaine extracellulaire interagit avec le microenvironnement externe et perçoit les stimuli provenant de celui-ci[5]. Le domaine transmembranaire constitue une plateforme d’interaction avec des cofacteurs et des protéines adaptatrices, et participe également au guidage (homing) des lymphocytes[5],[10]. Le domaine intracellulaire de CD44 (CD44-ICD) présente des configurations à queue courte et à queue longue, impliquées dans la localisation nucléaire et la médiation de la transcription[11],[10].

Isoformes de CD44

Un certain nombre d'isoformes a été décrit, dues à un épissage alternatif[12].

De multiples isoformes de CD44 peuvent être générées en raison de l’insertion d’exons alternatifs à des sites spécifiques au sein du domaine extracellulaire[13]. Les isoformes variantes de CD44 comprennent les exons 6 à 15, épissés à différents sites entre les exons 5 et 16 de l’isoforme standard[14],[15]. L’expression d’isoformes distinctes de CD44 semble être nécessaire à la progression des tumeurs humaines[16],[17].

Une ou plusieurs variantes d’épissage, ainsi que le CD44 standard, peuvent être exprimées dans les cellules cancéreuses. Il existe une probabilité accrue d’expression d’isoformes de plus grande taille, telles que CD44v8-10 dans les cancers du pancréas[8] et CD44v6 dans le cancer colorectal[18]. L’expression de CD44v6 est bien connue comme un marqueur utile de la progression tumorale et du pronostic dans le cancer colorectal[18].

Expression de CD44 dans les cellules normales et tumorales

La molécule transmembranaire ubiquitaire de surface cellulaire CD44 est largement distribuée dans les tissus normaux adultes et fœtaux. L’isoforme standard de CD44 a été initialement isolée à partir de cellules hématopoïétiques, mais elle est aujourd’hui retrouvée dans une grande variété de tissus, tels que le système nerveux central, le poumon et l’épiderme. En comparaison, la distribution des isoformes variantes de CD44 est plus restreinte et leur expression est limitée à un sous-ensemble de cellules épithéliales[19].

Les isoformes à distribution restreinte et à séquence d’exons spécifique peuvent exercer des fonctions différentes de celles de l’isoforme standard de CD44. Les kératinocytes, les macrophages et certaines cellules épithéliales expriment les isoformes variantes de CD44 (CD44v), lesquelles sont présentes dans les tissus à différents stades du développement[19]. Dans les tissus normaux, CD44 joue un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme de l’acide hyaluronique, l’activation des lymphocytes et la libération de cytokines. Toutefois, le ciblage de CD44 entraînant sa perte conduit à des perturbations du métabolisme de l’acide hyaluronique, de la cicatrisation et de la prolifération des kératinocytes[20].

Parmi les nombreuses fonctions de CD44, l’une consiste à conférer à des lignées cellulaires non métastatiques un potentiel métastatique accru[21]. Les mécanismes conférant à CD44 un potentiel métastatique dans les tumeurs humaines restent à élucider plus en détail. Les cellules prostatiques bénignes expriment davantage l’isoforme variante 5 de CD44 (CD44v5), tandis que les cellules prostatiques néoplasiques expriment des niveaux plus élevés de CD44 standard[22]. Par ailleurs, diverses cellules de cancer du sein présentent une expression anormale de CD44, incluant une expression hétérogène des différentes isoformes de CD44[7].

Interaction récepteur–ligand de CD44

CD44 est connu pour interagir avec divers ligands, et cette interaction est essentielle à ses nombreuses fonctions cellulaires. Plusieurs ligands de CD44 sont bien caractérisés, notamment l’acide hyaluronique, l’ostéopontine, les collagènes et les métalloprotéinases de la matrice. Les effets de CD44 sur la migration et la croissance cellulaires dépendent de sa spécificité vis-à-vis de ses ligands.

Hyaluronane

L’hyaluronane est un glycosaminoglycane constituant ubiquitaire de la matrice extracellulaire. Il est considéré comme le ligand majeur de CD44 et peut se lier aux isoformes variantes de CD44, qui sont largement exprimées. Par la liaison à CD44, l’HA peut activer des voies de signalisation impliquant le cytosquelette et les métalloprotéinases de la matrice, participant ainsi à la progression tumorale[23]. Plusieurs régions du domaine cytoplasmique de CD44 peuvent favoriser l’augmentation de la liaison à l’hyaluronane ; cependant, le rôle du domaine cytoplasmique dans la médiation de cette interaction ne nécessite pas une séquence spécifique d’acides aminés dans les cellules de lymphome T[24]. L’hyaluronane peut exister sous forme de haut poids moléculaire ou de faible poids moléculaire, en raison de son clivage en fragments de tailles variables. Dans les lignées cellulaires de cancer du sein, l’hyaluronane de haut poids moléculaire est impliqué dans la tumorigenèse ainsi que dans des réponses antiangiogéniques et anti-inflammatoires. En revanche, l’hyaluronane de faible poids moléculaire favorise la motilité cellulaire, le clivage de CD44 et l’angiogenèse. Ainsi, la taille du ligand hyaluronane est déterminante pour sa fonction biologique[25].

Ostéopontine

L’ostéopontine est fortement exprimée dans de nombreux cancers humains agressifs et métastatiques[26]. Elle se lie principalement à CD44 et à certaines intégrines, notamment l’intégrine αvβ3, via une séquence de liaison cellulaire spécifique appelée RGD[27]. Dans le cancer de la prostate, l’ostéopontine joue un rôle clé dans la croissance et la progression tumorales grâce à des mécanismes de signalisation autocrines et paracrines[27]. L’interaction CD44–ostéopontine favorise la migration des cellules hors de la circulation sanguine vers des sites d’inflammation ou vers des tissus distants, un processus essentiel à la formation des métastases[28]. Les isoformes variantes de CD44 peuvent se lier à l’ostéopontine indépendamment de la séquence RGD, ce qui renforce la motilité et l’invasion cellulaires[29]. Cette interaction stimule également l’étalement cellulaire et le comportement chimiotactique, notamment dans les carcinomes pancréatiques[29]. Enfin, l’ostéopontine augmente l’expression de CD44 à la surface des cellules, aussi bien sous sa forme standard que sous ses isoformes variantes, dans différents types de cellules cancéreuses, notamment le mélanome, le cancer de la prostate, du sein et le carcinome hépatocellulaire.

Métalloprotéinases de la matrice

Les métalloprotéinases de la matrice sont des enzymes impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire. Elles jouent un rôle essentiel dans de nombreux processus physiologiques, tels que le développement, la cicatrisation, la résorption osseuse et l’angiogenèse. Plusieurs études ont montré que la métalloprotéinase-9 peut s’associer à CD44 dans des cellules tumorales murines et humaines, permettant la localisation de l’activité de la métalloprotéinase-9 à la surface cellulaire[20]. Cette interaction est particulièrement importante dans l’invasion des cellules de cancer de la prostate issues de métastases osseuses, où la forme protéolytique active de la métalloprotéinase-9 est recrutée à la surface cellulaire par CD44[30]. Ainsi, la capacité de CD44 à concentrer la métalloprotéinase-9 active à la surface des cellules tumorales est un mécanisme clé favorisant l’invasion tumorale et la progression métastatique[20].

Rôles

Dans l'inflammation

Il agit comme un récepteur à l'acide hyaluronique[31], permettant la stabilisation et la régression d'une inflammation[32]. La protéine CD44 joue un rôle important dans le cancer[Comment ?], en particulier dans les cellules souches cancéreuses, où elle importe des métaux liés à l'acide hyaluronique dans les cellules[33]. En particulier, le fer est essentiel pour les changements épigénétiques[Quoi ?] qui suivent[réf. nécessaire]. Ce processus est aussi important pour l'import de cuivre dans les cellules immunitaires pendant l'inflammation[34].

Dans le cancer

CD44 est un récepteur multifonctionnel qui contrôle plusieurs fonctions biologiques impliquées dans la dissémination et la métastase des cellules cancéreuses. Après la liaison de ses ligands, tels que l’ostéopontine (OPN) ou l’acide hyaluronique (HA), CD44 subit un clivage séquentiel. Ce clivage est d’abord assuré par la métalloprotéase MT1-MMP, puis par le complexe préséniline-1/γ-sécrétase. Ce processus génère trois fragments : un fragment du domaine extracellulaire (ECD), un peptide de type CD44β correspondant au domaine transmembranaire (TMD),un fragment du domaine intracellulaire de CD44 (CD44-ICD). Le fragment CD44-ICD est ensuite transloqué vers le noyau, où il active la transcription de gènes impliqués dans la survie cellulaire et la métastase.

Migration et invasion

Le récepteur CD44 joue un rôle central dans la migration et l’invasion des cellules cancéreuses en intégrant des fonctions d’adhérence et de signalisation au cours de la progression tumorale[35]. Les mécanismes par lesquels CD44 régule la migration, la prolifération et la survie des cellules tumorales, notamment via la signalisation dépendante de l’acide hyaluronique (HA), ont été largement étudiés[36]. La migration cellulaire repose sur des modifications de la forme cellulaire et sur la formation de structures d’adhérence, des processus étroitement contrôlés par la régulation dynamique du cytosquelette d’actine. Cette régulation dépend de la localisation spatio-temporelle de protéines liant l’actine[37]. Dans les cellules de cancer de la prostate PC3, l’expression de CD44 à la surface cellulaire et son interaction avec la métalloprotéinase MMP-9 entraînent la sécrétion de MMP-9 active, favorisant ainsi la migration et l’invasion cellulaires[30]. La perturbation de l’interaction CD44/MMP-9 réduit significativement ces capacités invasives. Dans le cancer de la prostate, l’expression de CD44v6 est inversement corrélée au stade pathologique et à la progression de la maladie, et positivement corrélée à la survie sans élévation du PSA[38]. Toutefois, dans d’autres modèles expérimentaux, l’expression de CD44v6 dans des cellules carcinomateuses non métastatiques a été montrée capable d’induire un phénotype métastatique et de favoriser la progression tumorale .

Angiogenèse

La formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) est indispensable à la croissance tumorale et à la dissémination des cellules cancéreuses vers des organes distants. Des études antérieures ont montré que CD44 est exprimé à la surface des cellules endothéliales et qu’il joue un rôle clé dans la formation des vaisseaux sanguins[39]. L’inhibition de CD44 perturbe la formation de réseaux vasculaires, soulignant son importance dans l’angiogenèse tumorale[39],[40]. Des études menées chez des souris dépourvues de CD44 ont montré une altération de la cicatrisation et de la vascularisation, indiquant que la formation des métastases est étroitement liée à l’expression vasculaire de CD44[40].

L’adhésion des cellules cancéreuses aux vaisseaux sanguins, combinée à l’augmentation de l’expression de CD44 (sous forme standard et/ou variante) induite par des facteurs angiogéniques tels que le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, peut faciliter l’extravasation tumorale. De plus, le rôle de CD44 dans l’angiogenèse est renforcé par sa liaison à l’acide hyaluronique immobilisé. Les isoformes variantes de CD44 possèdent également des domaines de liaison pour plusieurs facteurs de croissance, dont le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, le facteur de croissance fibroblastique basique et le facteur de croissance épidermique lié à l’héparine[41].

Métastases osseuses

La capacité des cellules cancéreuses du sein et de la prostate à métastaser vers l’os repose sur leur aptitude à s’arrêter dans la circulation, à adhérer à l’endothélium de la moelle osseuse, puis à traverser cette barrière pour atteindre la matrice osseuse sous-jacente[42]. Dans le cancer de la prostate, cette adhésion sélective à l’endothélium de la moelle osseuse dépend en grande partie des propriétés adhésives des récepteurs intégrines, favorisant une interaction étroite entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales de la moelle osseuse[43].

Concernant le cancer du sein, la littérature présente encore des divergences entre données cliniques et expérimentales quant au rôle du CD44 standard dans la progression de la maladie. Toutefois, des études récentes montrent que les modèles de cancer du sein expriment à la fois le CD44 standard et des isoformes variantes, ce qui est associé à une augmentation de la progression tumorale et du potentiel métastatique[44]. L’acide hyaluronique et CD44 co-localisent au niveau de l’endothélium sinusoïdal de la moelle osseuse, un site privilégié de métastases mammaires, suggérant que l’axe HA–CD44 favorise l’efficacité des métastases osseuses[44].

Les cellules exprimant de faibles niveaux de CD44 présentent une capacité réduite à former des sphéroïdes tumoraux in vitro. De plus, CD44 est reconnu comme un marqueur des cellules souches cancéreuses, et l’expression de CD44 par ces cellules augmente le risque de métastases osseuses via son interaction avec l’acide hyaluronique[45]. Ainsi, l’interaction CD44–HA représente une cible thérapeutique potentielle pour limiter les métastases osseuses. Dans le cancer de la prostate, la signalisation de CD44 régule également des protéines clés impliquées dans la différenciation des ostéoclastes et la métastase tumorale, telles que RANKL et MMP-9[46]. Enfin, le facteur de transcription Runx2, essentiel à la différenciation des ostéoblastes, contrôle l’expression de nombreux gènes liés à la formation osseuse, notamment l’ostéopontine, l’ostéocalcine et le collagène de type I[47].

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