Décidualisation

La décidualisation est la transformation de l'endomètre et de ses cellules ( fibroblastes du stroma endométrial et de cellules d'origine non sanguine venant de la moelle osseuse) déclenché par l'ovulation, un processus dépendant de la progestérone qui fait suite à une prolifération rapide dépendante des œstrogènes dans le but de préparer l'endomètre pour recevoir l’œuf issu de la fécondation.

Durant la fenêtre d’implantation qui commence 4 jours après l'ovulation, les fibroblastes se différencient en sous-populations fonctionnellement distinctes. Les cellules déciduales anti-inflammatoires, dépendantes de la progestérone, forment une matrice robuste qui accueille le l’œuf, tandis que d'autre cellules, résistantes à la progestérone, ont un profil inflammatoire. Pour remplir ces fonctions, chaque sous-population déciduale interagit avec des cellules de l’immunité innée : les cellules déciduales anti-inflammatoires s’associent aux cellules tueuses naturelles utérines pour éliminer les cellules résistantes à la progestérone, tandis que les cellules résistantes à la progestérone recrutent des neutrophiles et des macrophages.

La transformation réussie de l’endomètre après l'ovulation, apte à recevoir l’œuf, nécessite une action continue de la progestérone mais aussi la prédominance des cellules déciduales dépendantes de la progestérone sur les cellules déciduales résistantes à la progestérone, favorisée par le recrutement et la différenciation des lymphocytes NK circulantes et de progéniteurs déciduales dérivés de la moelle osseuse.

Des avancées majeures dans la compréhension de ce processus ont émergé d’une reconstitution simplifiée de la voie déciduale dans des cellules stromales endométriales primaires cultivées, à l’aide de la transcriptomique unicellulaire permettant de mieux comprendre les anomalies de la décidualisation responsables de fausses couches précoces.

Introduction

L' aptitude de l’endomètre humain à alterner les états et fonctions lors du cycle menstruel façon cyclique n’est partagée que par un petit nombre d’autres mammifères menstruants, notamment les primates supérieurs, certaines espèces de chauves-souris et la musaraigne-éléphant[1],[2]. Les mammifères menstruants partagent également plusieurs autres caractéristiques reproductives, telles une ovulation spontanée, un placenta hémochorial caractérisé par une invasion profonde des artères maternelles par le trophoblaste placentaire et la naissance d’un seul ou de deux descendants bien développés par grossesse[2]. En outre, trois caractéristiques distinctes distinguent l’endomètre non gravide des espèces menstruantes de celui des autres mammifères : une prolifération et une croissance tissulaire rapides, l’accumulation de lymphocytes tueurs naturels utérins et la décidualisation spontanée des cellules stromales[1].

La décidualisation des cellules stromales endométriales est un programme de différenciation en plusieurs étapes qui débute par une réponse aiguë au stress cellulaire, conservée au cours de l’évolution[3], et qui aboutit, après plusieurs jours, à l’émergence de cellules déciduales spécialisées[4],[5]. Au cours de la grossesse, les cellules déciduales coopèrent avec les cellules immunitaires locales pour former un tissu spécialisée permettant une invasion trophoblastique contrôlée et la formation du placenta[6],[7]. La décidualisation se produit chez toutes les espèces de mammifères dont l’implantation implique la rupture de l’épithélium endométrial luminal par le conceptus, mais l’ampleur de la réaction déciduale varie considérablement et est corrélée à la profondeur de l’invasion trophoblastique propre à chaque espèce[8].

Chez la plupart des mammifères, la décidualisation et l’accumulation des lymphocytes NK dépendent de signaux émis par l’embryon en cours d’implantation[9]. Toutefois, chez les espèces menstruantes, ces deux processus sont initiés à chaque cycle, indépendamment de la présence d’un embryon implanté[1],[2].

Ce passage d’un contrôle embryonnaire à un contrôle maternel du processus décidual explique non seulement l’évolution de la menstruation, mais confère également à l’endomètre un mécanisme robuste permettant de rejeter les embryons de faible qualité. Dans l’endomètre humain, la réponse initiale de stress déciduale coïncide avec l’ouverture de la fenêtre d’implantation, tandis que l’émergence de cellules déciduales morphologiquement différenciées, caractérisées par un cytoplasme abondant et des noyaux élargis, annonce la fermeture de la fenêtre d’implantation de quatre jours[4].

L’endomètre est souvent considéré comme un tissu effecteur exclusivement soumis aux variations de la production ovarienne d’œstrogènes et de progestérone et, par conséquent, capable de se reproduire à l’identique d’un cycle à l’autre. La découverte que la régénération endométriale et l’homéostasie tissulaire dépendent de manière cruciale de cellules progénitrices non hématopoïétiques dérivées de la moelle osseuse et de cellules de l’immunité innée a largement fait voler en éclats cette conception historique[10],[11],[12],[13],[14]. De plus, de nouvelles technologies, telles que le séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique et les modèles d’organoïdes endométriaux, révèlent comment la prolifération dépendante des œstrogènes durant la phase folliculaire contrôle la spécification des cellules épithéliales et stromales endométriales en différentes sous-populations dotées de fonctions distinctes après l’ovulation[5],[15],[16].

Origine de la décidualisation

Un mécanisme majeur à l’origine de la diversité reproductive chez les mammifères implique l’incorporation d’éléments transposables dans les séquences d’ADN régulatrices, conduisant à un remaniement des voies de transduction du signal et des facteurs de transcription) afin d’induire l’expression de nouveaux gènes. Contrairement aux gènes, les éléments transposables sont très variables et souvent spécifiques d’une espèce[17]. La colonisation des génomes des mammifères par MER20, un transposon d’ADN de type « couper-coller », a coïncidé avec l’émergence de la décidualisation et des placentas invasifs. Les éléments MER20 codent 13 % des amplificateurs des gènes ayant acquis une expression dans les cellules déciduales des mammifères euthériens (placentaires), y compris chez les primates supérieurs et l’être humain[18],[19]. L’apparition de la menstruation dans la lignée des primates s’est produite parallèlement à l’intégration génomique de rétrotransposons Alu renfermant un motif triple de liaison aux facteurs de transcription [20], indiquant que les éléments transposables ont également gouverné l’évolution de la décidualisation spontanée. Sur la base de la transcriptomique comparative, des centaines de gènes ont désormais été identifiés dans l’endomètre gravide comme ayant été gagnés ou perdus au cours des lignées des primates et de l’humain[21]. Des données récentes suggèrent que les gènes déciduales recrutés récemment dans la lignée humaine jouent un rôle disproportionné dans des troubles fréquents de la grossesse, notamment les pertes précoces de grossesse et la naissance prématurée [21].

Malgré ces adaptations génomiques, les cellules stromales endométriales humaines ne sont pas intrinsèquement capables de se différencier en cellules déciduales. La décidualisation spontanée en réponse aux signaux hormonaux est plutôt une propriété de l’endomètre qui apparaît à un moment donné après la ménarche. Par exemple, l’endomètre de la plupart des fœtus à terme et des nouveau-nés n’est que faiblement prolifératif, malgré une exposition prolongée in utero à des concentrations très élevées d’œstrogènes et de progestérone non liés. Bien que des modifications sécrétoires des glandes endométriales puissent être observées occasionnellement à la naissance, les changements déciduales ou menstruels sont rares[22]. Ces observations issues d’études post-mortem sont corroborées par le fait que les saignements utérins néonataux manifestes, définis comme des saignements de type menstruel déclenchés par une chute rapide des hormones sexuelles circulantes d’origine maternelle, ne concernent que 4 à 5 % des nouveau-nés de sexe féminin au cours de la première semaine de vie[23]. La sensibilité de l’endomètre à la progestérone s’établit après une croissance prolongée de l’utérus dépendante de l’estradiol, qui débute avant le développement mammaire chez les filles prépubères et se poursuit après la ménarche[24].

La dépendance de la décidualisation spontanée à l’hyperprolifération dépendante de l’estradiol est également manifeste dans l’organisation en couche de ce processus au sein de l’endomètre cyclique. Après les menstruations, la prolifération des cellules épithéliales glandulaires et stromales s’accélère à mesure que l’on s’éloigne de l’interface endomètre–myomètre et atteint un pic au dixième jour du cycle dans le tiers supérieur de la couche endométriale superficielle[25]. Cette réponse proliférative sélective a été associée à la présence d’agrégats lymphoïdes résidant dans la couche endométriale basale[26],[27],[28], qui sécrètent vraisemblablement de l’interféron gamma, un puissant inhibiteur des réponses aux hormones stéroïdiennes[29]. Ainsi, à mesure que l’endomètre croît au-delà du gradient local d’interféron gamma, la prolifération cellulaire s’accélère rapidement, imposant différents niveaux de stress réplicatif aux cellules individuelles. Après l’élévation post-ovulatoire des taux de progestérone, la prolifération des cellules épithéliales glandulaires diminue d’abord puis cesse complètement, en parallèle avec l’apparition des sécrétions glandulaires apocrines, annonçant le début de la fenêtre d’implantation de la phase lutéale[30]. Simultanément, les lymphocytes NK utérins s’accumulent, tandis que les cellules stromales à proximité de l’épithélium luminal sortent du cycle cellulaire et entament leur décidualisation[4]. Les péricytes entourant les artérioles spiralées terminales de la couche superficielle subissent également des modifications morphologiques caractéristiques d’une réponse déciduale. Les péricytes sont non seulement différents de leurs homologues stromaux sur les plans biophysique et métabolique[31],[32], mais ils produisent aussi des sécrétions, riches en chimiokines et cytokines impliquées dans la migration trophoblastique et l’invasion intravasculaire [33].

Cellules impliquées dans la décidualisation

La décidualisation est un processus triphasique qui débute par une réponse inflammatoire aiguë au stress, suivie d’une phase anti-inflammatoire, puis d’un second état inflammatoire irréversible. La réponse déciduale inflammatoire initiale correspond à la fenêtre d’implantation[4]. Au cours des cycles sans conception, la phase déciduale anti-inflammatoire qui s’ensuit est brève, car la diminution des taux de progestérone favorise une transition rapide vers l’état inflammatoire irréversible, lequel précède la menstruation[34]. En revanche, en cas d’implantation embryonnaire réussie, la phase déciduale anti-inflammatoire est considérablement prolongée et maintenue pendant une grande partie de la grossesse, bien que la décidua adopte finalement un état pro-inflammatoire avant l'accouchement[34],[35].

Des avancées majeures dans la compréhension de ce processus ont émergé d’une reconstitution simplifiée de la voie déciduale dans des cellules stromales endométriales primaires cultivées, à l’aide de la transcriptomique unicellulaire (8). Cette analyse a révélé que les cellules stromales en cours de différenciation subissent une reprogrammation transcriptionnelle étendue et coordonnée durant la phase déciduale inflammatoire initiale, déclenchée par l’augmentation de l’adénosine monophosphate cyclique intracellulaire et l’activation de facteurs de transcription spécifiques de la décidua, qui interagissent avec le récepteur de la progestérone lié à son ligand[36],[37],[38]. La reprogrammation transcriptionnelle des cellules stromales implique une réponse aiguë au stress cellulaire, qui débute par une production massive d’espèces réactives de l’oxygène et la sécrétion de médiateurs inflammatoires et d’alarmines nucléaires, notamment l’interleukine-33 et la protéine HMGB1 (high mobility group box 1)[10],[39],[40].

En parallèle, un remodelage global de la chromatine — incluant l’ouverture et la fermeture de nombreux loci d’ADN — permet aux facteurs de transcription déciduales d’accéder aux régions promotrices et aux séquences activatrices contrôlant l’expression de gènes spécifiques[41],[42],[43]. Les cellules traversant cette phase préparatoire sont désignées comme cellules pré-déciduales . La majorité des cellules reprogrammées évoluent vers des cellules pré-déciduales anti-inflammatoires dépendantes de la progestérone. Toutefois, la reprogrammation inflammatoire aggrave également les lésions de l’ADN déjà présentes dans les cellules stromales soumises à un stress réplicatif, donnant ainsi naissance à une population distincte de cellules déciduales sénescentes[5],[17].

Cellules déciduales anti-inflammatoires

Les cellules déciduales dépendantes de la progestérone se caractérisent par l’activation de mécanismes de défense cellulaire et par l’inhibition sélective des voies de signalisation sensibles au stress. En conséquence, les cellules déciduales dépendantes de la progestérone sont non seulement protégées contre le stress oxydatif et métabolique, mais également largement imperméables aux signaux environnementaux délétères. L’inhibition des voies de stress est aussi essentielle au maintien d’une signalisation continue de la progestérone dans les cellules déciduales dépendantes de la progestérone[44].

Grâce à des connexions intercellulaires étroites[45], les cellules déciduales dépendantes de la progestérone forment une matrice robuste qui, au cours de la grossesse, accueille le trophoblaste extravilleux envahissant ainsi que les populations locales de cellules immunitaires[6]. Bien que les produits de sécrétions déciduales soit en grande partie dépourvu de médiateurs inflammatoires, les cellules déciduales dépendantes de la progestérone produisent en abondance la chimiokine à motif C-X-C ligand 14 (CXCL14) et l’interleukine-15 , indispensables respectivement à la chimiotaxie et à l’activation des cellules tueuses naturelles utérines[5],[46]. À l’inverse, l’inactivation épigénétique d’autres chimiokines empêche l’infiltration de la matrice déciduale par des lymphocytes T cytotoxiques[47].

Cellules déciduales sénescentes

À pratiquement tous les égards, les cellules déciduales sénescentes constituent l’opposé fonctionnel des cellules déciduales dépendantes de la progestérone. La sénescence correspond à une réponse cellulaire au stress déclenchée par le raccourcissement des télomères et l’épuisement réplicatif, ainsi que par une multitude d’autres facteurs de stress provoquant des dommages macromoléculaires (61). L’activation des voies suppresseurs de tumeurs et la surexpression des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines p16INK4a et p21CIP1 entraînent un arrêt permanent du cycle cellulaire, une résistance à l’apoptose et la production d’un phénotype sécrétoire associé à la sénescence[48]. La composition du phénotype sécrétoire associé à la sénescence est spécifique du tissu et comprend généralement des cytokines pro-inflammatoires et immunomodulatrices, des chimiokines, des modulateurs de croissance, des facteurs angiogéniques, ainsi que des protéines et des protéases de la matrice extracellulaire[48].

La sénescence aiguë, caractérisée par une production transitoire de phénotype sécrétoire associé à la sénescence et une élimination rapide des cellules sénescentes par le système immunitaire, est largement impliquée dans des processus de remodelage tissulaire physiologique, notamment au cours du développement fœtal, de la formation du placenta et de la cicatrisation des plaies[49],[50].

Dans l’endomètre, les cellules déciduales sénescentes se caractérisent par une capacité marquée à initier le remodelage tissulaire, médiée par un phénotype sécrétoire associé à la sénescence riche en protéines et protéases de la matrice extracellulaire, en modulateurs angiogéniques, en facteurs de croissance et en chimiokines impliquées dans la migration des neutrophiles[15]. Comparées aux cellules stromales non différenciées, les cellules déciduales sénescentes semblent particulièrement sensibles à la sénescence induite par effet de voisinage, c’est-à-dire qu’elles acquièrent un phénotype sénescent après une exposition prolongée au phénotype sécrétoire associé à la sénescence[10],[51],[52]. En l’absence d’une surveillance efficace par les cellules immunitaires, la sénescence cellulaire est susceptible de se propager à travers la couche endométriale superficielle vulnérable, rendant inévitable une dégradation tissulaire progressive et morcelée[53].

Cellules déciduales transitionnelles

La reconstitution expérimentale de la voie déciduale a révélé l’existence d’une troisième sous-population déciduale présentant des caractéristiques de transition mésenchymo-épithéliale[15]. Ces cellules, appelées cellules déciduales transitionnelles, sont hautement autonomes, c’est-à-dire largement dépourvues de récepteurs et de ligands médiants les interactions avec les autres sous-populations déciduales. Les cellules déciduales transitionnelles sont prédisposées à orchestrer la réparation tissulaire[15], ce qui concorde avec des données expérimentales montrant que la transition mésenchymo-épithéliale favorise la ré-épithélialisation de l’endomètre après les menstruations et la parturition[54],[55].

L’élimination pharmacologique des cellules stromales préalablement stressées dans des reconstitutions expérimentales atténue la réponse inflammatoire déciduale initiale, ce qui accélère massivement l’émergence des cellules déciduales dépendantes de la progestérone au détriment des cellules déciduales sénescentes et, dans une moindre mesure, des cellules déciduales transitionnelles[15]. Cette observation est déterminante, car elle démontre l’importance de l’hyperprolifération dépendante de l’estradiol et de l’épuisement réplicatif durant la phase proliférative dans la détermination de l’amplitude de la réponse inflammatoire pré-déciduale et de l’équilibre ultérieur entre les cellules déciduales dépendantes de la progestérone et le rapport cellules déciduales sénescentes/déciduales transitionnelles. Ainsi, les données in vitro suggèrent qu’après une prolifération rapide dépendante de l’estradiol, la trajectoire par défaut de la voie déciduale conduit inévitablement à la destruction et à la réparation tissulaires. Étant donné que les cellules déciduales dépendantes de la progestérone sont sensibles à la sénescence induite par effet de voisinage, elles ne peuvent échapper à ce destin que durant une fenêtre étroite, en mobilisant les cellules de l’immunité innée afin d’éliminer leurs homologues sénescentes[5].

Homéostasie endomètriale au cours de la phase lutéale

Changement cellulaire durant le cycle menstruel
(A) Après les menstruations, la ré-épithélialisation rapide de l’endomètre vient soit une transformation de cellule conjonctive en cellule épithéliale, soit la prolifération de cellules épithéliales issus de zones non desquamées, ou une combinaison des deux. La prolifération dépendante des œstrogènes est sous le contrôle d’interféron généré par des agrégats lymphoïdes résidant à la jonction endomètre–myomètre.
(B) Panneau supérieur : au cours d’un cycle sans conception, la diminution des taux de progestérone favorise la prédominance des cellules déciduales sénescentes avec le retrait des lymphocytes NK, entraînent le recrutement leucocytaire et la dégradation menstruelle. Panneau inférieur : en cas d’implantation embryonnaire réussie, les cellules déciduales dépendantes de la progestérone(DeC) activent les cellules tueuses naturelles utérines (uNK) qui élimine rapidement des cellules déciduales sénescentes (senDeC) permettant la formation d'une zone sans inflammation

Les niveaux tissulaires d'adénosine monophosphate cyclique augmentent fortement dans l’endomètre à la suite de l’élévation post-ovulatoire des concentrations de progestérone[56] très probablement par la prostaglandine E2 comme signal déclenchant la décidualisation[57]. La prolifération des cellules épithéliales et stromales de la couche endométriale superficielle cesse et la différenciation s’amorce[58].

En parallèle, l'activité des marqueurs de la sénescence comme l’activité de la β-galactosidase associée à la sénescence augmente brutalement après l’ovulation et continue de s’élever lors de la progression de la phase lutéale précoce vers la phase lutéale tardive[10]. La transition de la phase proliférative à la phase sécrétoire coïncide également avec l’apparition d’autres marqueurs canoniques de la sénescence dans l’endomètre, notamment la perte de la lamine B1, l’induction du suppresseur de tumeur p53, de l’inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines p16INK4a, ainsi que des modifications histoniques associées à la sénescence[10],[59]. Le profil des cellules sénescentes sont nettement plus abondantes dans l’épithélium luminal que dans l’épithélium glandulaire durant la fenêtre d’implantation. Dans le stroma, environ 1 % des cellules sont des cellules sénescentes (p16INK4a positif) en phase lutéale précoce. Leur abondance augmente transitoirement pendant la fenêtre d’implantation, puis s’élève beaucoup plus fortement dans l’endomètre prémenstruel[10].

L'évolution dans le temps des cellules p16INK4a positif dans l’endomètre souligne le rôle crucial d’une action progestative continue pour contenir la sénescence cellulaire assurée principalement par les cellules tueuses naturelles utérines, les cellules immunitaires les plus abondantes dans l’endomètre de phase lutéale et dans la décidua de la grossesse[10],[16],[60],[61]. Les cellules épithéliales glandulaires comme les cellules déciduales dépendantes de la progestérone sécrètent des chimiokines, en particulier CXCL14, impliquées dans le recrutement des lymphocytes NK circulantes vers l’endomètre[62],[63]. Cette chimiokine joue également un rôle important dans l’immunosurveillance des infections bactériennes et virales[64].

Une fois recrutées, les lymphocytes NK subissent une différenciation progressive, un processus contrôlé par les cellules déciduales dépendantes de la progestérone via la sécrétion d’interleukine-15[65]. La maturation des lymphocytes NK utérins se caractérise par l’acquisition séquentielle de récepteurs de type immunoglobuline des cellules tueuses (KIR) et de CD39 à la surface cellulaire. Les lymphocytes NK utérins immatures (KIR⁻CD39⁻) présentent une capacité proliférative élevée en réponse à l’interleukine-15, laquelle diminue avec l’augmentation du degré de maturité[65],[66]. Le sous-ensemble des lymphocytes NK utérins matures (KIR⁺CD39⁺) se distingue par une production accrue de granzyme A cytotoxique[65]. Des analyses unicellulaires ont confirmé la présence de trois sous-populations de lymphocytes NK utérins transcriptionnellement distinctes à la fois dans l’endomètre lutéal et à l’interface materno-fœtale au début de la grossesse[5],[7].

Expérimentalement, les lymphocytes NK utérins ciblent et éliminent les cellules déciduales sénescentes avec une précision et une efficacité remarquables[10],[60]. L’élimination des cellules déciduales sénescentes s’effectue principalement par exocytose de granules, un mécanisme par lequel les lymphocytes NK utérins s’engagent physiquement avec les cellules cibles et délivrent des granules cytolytiques contenant la perforine, le granzyme A et le granzyme B[10],[67]. Les mécanismes par lesquels les lymphocytes NK utérins ciblent sélectivement les cellules déciduales sénescentes ne sont pas entièrement élucidés, bien que des données expérimentales impliquent l’activation du récepteur KLRK1 (également connu sous le nom de NKG2D)[68]. Ce récepteur activateur des lymphocytes NK utérins se lie à des ligands induits par le stress présents à la surface des cellules stressées et sénescentes, appartenant aux familles MIC (MHC class I chain-related proteins) et ULBP (unique long 16 binding proteins)[69],[70]. Des métalloprotéinases du phénotype sécrétoire associé à la sénescence, telles qu’ADAM9, ADAM10 et ADAM17, peuvent cliver ces ligands induits par le stress à la surface cellulaire, permettant ainsi aux cellules sénescentes d’échapper à la reconnaissance immunitaire[71],[72]. Cependant, les cellules déciduales transitionnelles et les cellules déciduales bloquent efficacement ce mécanisme d’échappement en sécrétant en abondance du TIMP3 ( tissue inhibitor of metalloproteinase 3 ), un puissant inhibiteur des métalloprotéinases[73]. L’interleukine-15, CXCL14 et TIMP3 sont déjà fortement exprimés par les cellules déciduales transitionnelles pendant la fenêtre d’implantation, ce qui signifie que la surveillance immunitaire des cellules endommagées et sénescentes est opérationnelle.

Le partenariat entre les lymphocytes NK utérins et les cellules déciduales dépendantes de la progestérone dépend de manière critique d’une signalisation progestative continue, ce qui explique, au moins en partie, pourquoi l’endomètre bascule brutalement vers un état pro-inflammatoire avant les menstruations. En revanche, lors d’un cycle avec conception, la coopération soutenue lymphocytes NK utérins–Cellules déciduales dépendantes de la progestérone s’accompagne du recrutement de cellules progénitrices déciduales circulantes dérivées de la moelle osseuse[5],[11]. Les progéniteurs déciduales présents dans l’endomètre de phase lutéale sont des cellules prêtes à une expansion proliférative rapide en début de grossesse. Contrairement aux cellules stromales endométriales résidentes, ces progéniteurs déciduales expriment fortement le gène PRL, qui code la prolactine, marqueur déciduale in vitro[11],[74]. Ainsi, l’homéostasie endométriale lors de l’implantation embryonnaire interstitielle et la transformation ultérieure en décidua de grossesse dépendent de manière cruciale du recrutement réussi de cellules non utérines, à savoir des cellules NK circulantes et des cellules progénitrices mésenchymateuses non hématopoïétiques dérivées de la moelle osseuse[5],[10],[11],[74],[60].

Implantation : réceptivité et sélectivité endométriales

Le modèle classique de l’implantation

Il est largement admis que la rupture de l’épithélium endométrial de surface (luminal) par le blastocyste constitue l’étape critique et limitante de l’implantation humaine. Ce modèle de l’implantation, fondé sur des études menées chez la souris et d’autres modèles animaux[75],[76],[77], postule que l’épithélium luminal est une barrière robuste n’exprimant que transitoirement les mécanismes nécessaires à l’apposition, à l’adhésion et à l’invasion embryonnaires. Autrement dit, des modifications transitoires de l’épithélium luminal seraient censées définir les limites de la fenêtre d’implantation. Un problème potentiel de ce paradigme est qu’il occulte des différences interspécifiques marquées ainsi que des contraintes reproductives distinctes. Les souris sont des mammifères à portées multiples, et la fonction de barrière de l’épithélium luminal est essentielle à l’implantation synchronisée de plusieurs blastocystes. Les embryons murins présents dans la cavité utérine peuvent entrer temporairement en arrêt de développement (diapause) dans l’attente d’un pic transitoire d’œstrogènes circulants, qui rend simultanément l’endomètre réceptif et réactive les embryons dormants en vue de l’implantation[78]. Les concentrations d’œstrogènes augmentent également de façon transitoire au cours de la phase mid-lutéale du cycle menstruel, mais rien n’indique que cette élévation serve de signal de nidation chez l’humain.

Contrairement à la souris, la conception humaine implique un blastocyste unique, souvent porteur d’anomalies chromosomiques complexes et dépourvu de la capacité d’entrer en diapause[79],[80]. De plus, l’épithélium luminal durant la phase d'implantation se présente comme une mosaïque de cellules épithéliales p16INK4a+ et négatives[10]. Bien que cela reste à démontrer expérimentalement, les cellules épithéliales sénescentes p16INK4a+ pourraient plausiblement créer des zones offrant peu ou pas de résistance à l’implantation embryonnaire. Il est notable que l’apposition et l’attachement des blastocystes à l’épithélium luminal aient été observés chez de nombreuses espèces, alors que des preuves histologiques de ce stade d’implantation n’ont pas encore été documentées chez l’humain[81]. Ll’épithélium luminal médie l’absorption du fluide utérin dépendante de la progestérone[82],[83], un mécanisme essentiel à la « fermeture » de la cavité utérine pendant la fenêtre d’implantation[84]. En co-cultures, le contact entre des blastocystes humains et des cellules épithéliales endométriales induit une réponse transcriptionnelle embryonnaire susceptible de favoriser la poursuite de l’implantation[85].

Parmi les primates, seuls l’humain et les grands singes présentent une implantation interstitielle primaire, dans laquelle l’ensemble du conceptus est attiré à l’intérieur de l’endomètre[81]. Plutôt que de refléter une invasivité intrinsèque de l’embryon, l’implantation interstitielle profonde dépend d’une migration active des cellules pré-déciduales et de l’encapsulation du blastocyte[86],[87]. Dans des expériences de co-culture en 2D et en 3D, les cellules pré-déciduales migratrices s’orientent d’abord vers le trophoectoderme polaire, s’y attachent, puis « entraînent » le blastocyte dans la matrice stromale[87],[15]. Ce processus est remarquable à plusieurs égards. Premièrement, il est strictement dépendant du temps, car la différenciation ultérieure des cellules pré-déciduales en cellules déciduales entraîne une perte complète de la migration dirigée et de l’attachement au blastocyte. Extrapolées à la situation in vivo, ces observations indiquent qu’une absence de cellules déciduales sénescentes — qui accélère l’émergence des cellules déciduales — pourrait conduire à l’emprisonnement du conceptus dans une matrice largement statique et à un échec d’implantation[15],[88]. Deuxièmement, les embryons humains de haute qualité stimulent la migration des cellules pré-déciduales, tandis que les embryons de faible qualité échouent à le faire. Inversement, la migration des cellules stromales indifférenciées est activement inhibée par des embryons de haute qualité, mais pas par des embryons de faible qualité[87],[89],[90].

Biosurveillance et sélection embryonnaire

Biosélection de l'embryon par l'endomètre (A) Une sécrétion suffisante de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) par les blastocystes en cours d’implantation est nécessaire pour prévenir l’involution du corps jaune. (B) Les blastocystes humains de haute qualité induisent une réponse déciduale favorable, incluant la sécrétion de protéases à sérine conservées au cours de l’évolution, qui activent le canal sodique épithélial (ENaC) exprimé par les cellules épithéliales luminales, déclenchant une signalisation calcique (Ca²⁺), l’expansion du réticulum endoplasmique (RE) et l’induction subséquente de gènes spécifiques de l’implantation. En outre, par la sécrétion du micro-ARN miR-320a, les blastocystes compétents favorisent la migration des cellules en cours de pré-décidualisation. À l’inverse, les embryons de faible qualité déclenchent une réponse de stress du RE déciduale, la répression de facteurs clés de l’implantation, ainsi que la sécrétion de CXCL12 et CXCL8, conduisant au recrutement et à l’activation des neutrophiles. (C) La production d’hyaluronidase par des blastocystes compétents sur le plan développemental clive l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire (HMWHA) en acide hyaluronique de faible poids moléculaire (LMWHA), ce qui soutient la poursuite du développement embryonnaire. La perte ou la réduction de la production d’hyaluronidase dans les embryons de faible qualité favorise l’accumulation de HMWHA, lequel se lie au récepteur CD44 exprimé à la surface des cellules tueuses naturelles utérines (uNK) et neutralise l’élimination sélective des cellules déciduales sénescentes (senDeC).

S’il est désormais de plus en plus incontestable que la décidualisation spontanée confère à l’endomètre la capacité de décoder des signaux reflétant la qualité embryonnaire , la manière dont ce processus conduit à l’élimination, de type menstruel, des embryons présentant un développement compromis demeure moins évidente[91],[92]. De toute évidence, si le conceptus ne sécrète pas des quantités suffisantes de gonadotrophine chorionique humaine, le corps jaune régresse et la chute des taux de progestérone déclenche la dégradation endométriale . Toutefois, plusieurs études de cohortes prospectives menées chez de jeunes femmes en bonne santé ont montré qu’environ 30 % des grossesses échouent après une élévation initiale des taux d’hormone chorionique gonadotrope humaine[93],[94],[95],[96]. La majorité de ces échecs surviennent peu après l’implantation et passent donc inaperçus.

Dans un nombre substantiel de pertes de grossesse très précoces, les concentrations d’hormone chorionique gonadotrope humaine ne s’écartent de celles observées dans les grossesses évolutives normales qu’au moment où la fausse couche est déjà en cours[97], ce qui suggère l’activation d’un mécanisme alternatif de dégradation tissulaire. Une étude récente a mis en évidence que les signaux de qualité embryonnaire modulent la capacité des lymphocytes tueuses naturelles utérines à cibler et éliminer les cellules déciduales sénescentes[60]. La perte de production embryonnaire de l’hyaluronidase 2 a été identifiée comme responsable de cette inhibition des lymphocytes tueuses naturelles utérines. La hyaluronidase 2 clive l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire en acide hyaluronique de faible poids moléculaire[98],[99].

L’acide hyaluronique, un glycosaminoglycane ubiquitaire de la matrice extracellulaire , exerce des effets biologiques distincts selon son poids moléculaire. Dans les embryons préimplantatoires, une forte activité de la hyaluronidase 2 et la production d'acide hyaluronique de faible poids moléculaire favorisent le développement embryonnaire, tandis que le l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire exerce un effet inverse[99]. Après l’implantation, la liaison de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire au récepteur CD44 exprimé à la surface des lymphocytes tueuses naturelles utérines abolit l’élimination ciblée des cellules déciduales sénescentes, alors que l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire n’exerce aucun effet inhibiteur. L’ajout de hyaluronidase 2 recombinante au milieu conditionné de blastocystes humains de faible qualité s’est révélé suffisant pour restaurer l’élimination des cellules déciduales sénescentes médiées par les lymphocytes tueuses naturelles utérines, du moins in vitro[60]. Par ailleurs, l’hormone gonadotrophine chorionique humaine favorise la prolifération des lymphocytes tueuses naturelles utérines[100], ce qui renforce vraisemblablement la surveillance immunitaire des cellules déciduales sénescentes lors des cycles avec conception.

Dégradation et réparation endométriales

Au cours des cycles sans conception, la diminution des taux de progestérone met fin à la coopération entre les cellules déciduales et les cellules tueuses naturelles utérines, orientant ainsi la voie déciduale vers les cellules déciduales sénescentes et les cellules déciduales transitionnelles, impliquées respectivement dans la dégradation et la réparation tissulaires. Les cellules sénescentes recrutent également des cellules de l’immunité innée, principalement les neutrophiles et les macrophages, dont l’activation et la dégranulation renforcent la sénescence cellulaire et la dégradation de la matrice extracellulaire[101],[102]. Les embryons de faible qualité perturbent eux aussi les interactions entre lymphocytes NK et les cellules déciduales, orchestrant ainsi leur propre élimination en déclenchant une dégradation de type menstruel . Ainsi, un basculement de l’état déciduale vers les cellules déciduales sénescentes et les cellules déciduales transitionnelles pourrait constituer la voie commune sous-jacente à la dégradation et à la réparation tissulaires observées lors des menstruations et des pertes de grossesse précoces.

Pendant les menstruations, des zones d’endomètre desquamé coexistent avec des zones de tissu intact et réparé[103],[53]. Une desquamation menstruelle progressive, par fragments, réduit le risque d’infection et d’hémorragie excessive, bien qu’une réparation rapide de l’épithélium luminal demeure essentielle[101]. Le mécanisme à l’origine de la ré-épithélialisation de l’endomètre pendant les menstruations reste toutefois débattu. Sur la base d’études en microscopie électronique à balayage,, la ré-épithélialisation a initialement été attribuée à la prolifération ou à la migration de cellules épithéliales issues de segments glandulaires exposés dans la couche basale ou de résidus épithéliaux intacts situés près des régions cornuale et isthmique de l’utérus[53] . Des études ultérieures ont remis en cause cette interprétation, aucune preuve de prolifération cellulaire n’ayant été observée lors de la réparation menstruelle[104]. La ré-épithélialisation serait principalement assurée par la différenciation de cellules stromales via une transition mésenchymo-épithéliale[103],[104]. Bien entendu, ces deux mécanismes ne sont pas mutuellement exclusifs.

Fait intéressant, une exposition transitoire — mais non prolongée — au phénotype sécrétoire associé à la sénescence favorise le rajeunissement tissulaire en reprogrammant des cellules engagées vers un état de type cellule souche[105]. Ces observations soulèvent la possibilité intrigante que la sénescence prémenstruelle détermine le potentiel régénératif de la couche basale après les menstruations.

Le mécanisme qui protège la couche basale régénérative de la desquamation menstruelle n’est pas entièrement élucidé, mais il reflète vraisemblablement l’absence de réponses hormonales dans cette couche.

Dyshoméostasie déciduale et fausses couches à répétition

Le risque de récidive de fausse couche

La fausse couche à répétition est un trouble dévastateur et constitue un facteur sentinelle de risque de complications obstétricales lors des grossesses ultérieures[106]. Environ 15 % de toutes les grossesses cliniquement reconnues se soldent par une fausse couche, le plus souvent avant 12 semaines de gestation. La prévalence, dans la population générale, des femmes ayant respectivement une, deux, ou trois fausses couches ou plus est de 10,8 %, 1,9 % et 0,7 %. Outre le traumatisme physique (douleur, saignements et infection), chaque fausse couche accroît le risque de morbidité psychologique significative (dépression, trouble de stress post-traumatique et suicide) ainsi que de complications obstétricales lors d’une grossesse ultérieure évolutive (prématurité, retard de croissance fœtale, décollement placentaire et mort fœtale in utero)[106].

Deux facteurs de risque indépendants — l’âge maternel et le nombre de pertes de grossesse antérieures — exercent des effets disproportionnés sur les taux de fausses couches[107],[108]. Le risque lié à l’âge est dû aux erreurs méiotiques des ovocytes conduisant à des aneuploïdies fœtales et augmente fortement après l’âge de 34 ans. L’absence de variation géographique ou liée à l’ascendance indique que ce risque lié à l’âge est « câblé » dans la reproduction humaine[109]. Les taux de fausse couche augmentent également de façon progressive d’environ 10 % à chaque perte supplémentaire[107],[108]. Ce risque de récidive est indépendant de l’âge et n’est donc pas imputable à des anomalies chromosomiques. À ce jour, aucune donnée épidémiologique n’indique que le risque de récidive des fausses couches ait changé au cours des dernières décennies, ni qu’il diffère substantiellement entre populations[110],[111],[112]. Ainsi, à l’instar du risque lié à l’âge, le risque de récidive pourrait lui aussi être ancré dans un processus (physio-)pathologique fondamental, vraisemblablement déclenché par la fausse couche elle-même.

Sur le plan clinique, la fausse couche à répétition est définie par un nombre arbitraire de pertes de grossesse antérieures, consécutives ou non[106],[113]. Il n’existe pas de consensus sur des critères précis, bien que l’American Society for Reproductive Medicine et l’European Society of Human Reproduction and Embryology définissent désormais la fausse couche à répétition comme deux pertes de grossesse antérieures. Les pertes n’ont pas besoin d’être consécutives, mais la définition de l’European Society of Human Reproduction and Embryology inclut les pertes précliniques (biochimiques), contrairement à celle de l’American Society for Reproductive Medicine[106]. Il est important de souligner qu’il n’existe aucune justification physiopathologique à ces définitions, puisque le risque de fausse couche augmente de manière progressive, même après une seule perte, chez les femmes de tous âges[107],[108],[110],[111]. En outre, des définitions arbitraires de la fausse couche à répétition augmentent le risque d’amalgamer, sous une même entité pathologique, des patientes présentant des pronostics très différents. Par exemple, après deux pertes de grossesse consécutives, les patientes âgées de 30 et de 40 ans auront respectivement environ 80 % et 53 % de probabilité d’aboutir à une grossesse ultérieure réussie[107]. Ainsi, même dans cette tranche d’âge, il est plus probable qu’improbable qu’une grossesse suivante soit couronnée de succès chez ces patientes, bien que les femmes de 40 ans doivent également composer avec une fertilité réduite. En revanche, après cinq pertes consécutives, la probabilité qu’une grossesse aboutisse à une naissance vivante chute à environ 55 % et 25 % chez les femmes âgées respectivement de 30 et 40 ans[107]. Par conséquent, les définitions binaires de la fausse couche à répétition constituent un facteur de confusion majeur dans la recherche et les essais cliniques, car la probabilité de succès reproductif et l’efficacité des interventions thérapeutiques diffèrent fortement selon les populations étudiées[114].

Il est d’usage courant d’attribuer le risque de récidive des fausses couches à une multitude de troubles subcliniques, allant de perturbations discrètes de la coagulation, endocriniennes ou immunologiques à des carences vitaminiques et à des facteurs liés au mode de vie. En dehors du soutien progestatif, ce paradigme pathologique n’a pas permis de mettre au point des interventions efficaces pour prévenir les fausses couches, malgré des décennies de recherche et de nombreux essais cliniques[113],[114],[115],[116]. En outre, deux grandes études de cohorte n’ont rapporté aucune différence dans la probabilité d’une grossesse évolutive entre les femmes présentant des fausses couches à répétition dites « expliquées » et celles dites « inexpliquées » (« idiopathiques »)[117],[118]. La conception historique selon laquelle la grossesse précoce représenterait un état physiologique exceptionnellement fragile, facilement perturbé par des « déséquilibres » qui, en dehors de la grossesse, n’affecteraient pas de manière manifeste la santé et le bien-être[119]. Cette conception historique ne permet ni d’expliquer les taux cumulés élevés de naissances vivantes chez les patientes ayant des antécédents de fausse couche, ni de le concilier aisément avec le fait indiscutable que nos ancêtres, sur des millénaires, se sont reproduits avec succès malgré des environnements plus hostiles et des conditions sanitaires plus précaires. Bien entendu, des maladies avérées, telles qu’un diabète non contrôlé, peuvent provoquer des pertes de grossesse précoces, mais ces cas restent rares. Il existe bien entendu que certains facteurs de risque, comme l’obésité, ont un impact défavorable sur le pronostic des patientes en aggravant la physiopathologie sous-jacente[106],[113],[120].

L’endomètre péri-implantatoire dans les fausses couches à répétition

Pendant longtemps , la biologie de l’implantation a suscité peu d’attention dans le contexte des fausses couches à répétition. La découverte que la nidation est étroitement contrôlée par des sous-populations déciduales aux fonctions opposées, sous le contrôle homéostatique de cellules immunitaires innées extra-utérines et de progéniteurs déciduales dérivés de la moelle osseuse, ouvre une nouvelle dimension de la maladie. Les fausses couches à répétition sont associées à une perte de clonogénicité dans l’endomètre de la phase de nidation[121], reflétant un déficit en cellules déciduales[11]. Sur la base de modèles computationnels, il est prévu que les progéniteurs déciduales donnent naissance, en début de grossesse, à une sous-population cellulaire distincte localisée dans la couche compacte superficielle de la décidua (decidua compacta), qui correspond au site initial de l’invasion trophoblastique[11]. Fait important, le degré d’épuisement des cellules souches dans l’endomètre mid-lutéal est inversement corrélé au nombre de pertes de grossesse antérieures et, par conséquent, au risque de récidive de fausse couche[122].

Plusieurs études se sont intéressées à l’abondance des lymphocytes tueuses naturelles utérines dans l’endomètre de phase lutéale chez les patientes présentant des fausses couches à répétition[123], généralement motivées par l’hypothèse discutable selon laquelle des niveaux élevés traduiraient une attaque immunitaire imminente contre le conceptus semi-allogénique[124]. Toutefois, l’abondance des lymphocytes tueuses naturelles utérines varie naturellement au cours de la phase lutéale et d’un cycle à l’autre[10], ce qui est parfaitement cohérent avec le rôle homéostatique de ces cellules immunitaires innées. L’absence de protocoles standardisés et le défaut de normalisation des niveaux des lymphocytes tueuses naturelles utérines en fonction du jour du cycle contribuent également aux résultats discordants rapportés dans la littérature[123]. Néanmoins, des données indiquent que des niveaux et une activité réduits des lymphocytes tueuses naturelles utérines dans l’endomètre, ainsi que dans le sang périphérique, sont associés à des taux plus élevés de fausses couches[5],[125],[126],[127].

Dans leur ensemble, ces observations suggèrent que les mécanismes homéostatiques clés régulant la transformation de l’endomètre cyclique en décidua de grossesse sont relâchés chez les patientes présentant des fausses couches à répétition. Cette perte de rigueur est susceptible d’augmenter la probabilité d’implantation embryonnaire dans un endomètre destiné à se dégrader en début de grossesse et, par extension, le risque de récidive de fausse couche. À titre d’exemple, l’obésité a un impact défavorable sur les progéniteurs déciduales de l’endomètre péri-implantatoire, comme en témoigne la corrélation inverse significative entre l’augmentation de l’indice de masse corporelle et le niveau de cellules endométriales clonogènes[128]. L’obésité est en outre associée à une diminution et à une dysfonction des lymphocytes tueuses naturelles utérines au cours de la grossesse[129], ce qui pourrait expliquer pourquoi elle constitue un facteur de risque majeur de fausses couches à répétition d’ordre élevé[130].

Les perturbations de l’endomètre péri-implantatoire pourraient être exploitées pour identifier des biomarqueurs cliniquement utiles permettant de dépister, avant la grossesse, les femmes présentant un risque accru de fausse couche. De tels biomarqueurs pourraient également servir à évaluer des interventions pré-conceptionnelles visant à optimiser l’environnement utérin d’implantation. L’évaluation précise de la clonogénicité endométriale est possible mais contraignante, car elle repose sur des tests de formation de colonies nécessitant dix jours[5],[33],[131]. La mesure des niveaux des lymphocytes tueuses naturelles utérines est également délicate en raison des variations intrinsèques intra- et inter-cycles[10]. Une approche alternative consiste à mesurer l’abondance relative des différentes sous-populations déciduales dans des biopsies mid-lutéales.

Un signe précoce de cellules stromales destinées à entrer en sénescence au cours de la grossesse est l’absence ou la perte de sensibilité à la progestérone, définie ici par l’expression de gènes normalement fortement réprimés par la progestérone. Par exemple, la progestérone réprime puissamment DIO2, un gène spécifique des cellules stromales de l’endomètre qui code la désiodinase de l’iodothyronine de type 2, enzyme catalysant la conversion de la thyroxine (T4) en hormone thyroïdienne bioactive (T3) (8). L’expression de DIO2 est élevée durant la phase proliférative et la phase sécrétoire tardive, c’est-à-dire lorsque les niveaux de progestérone sont faibles et que les cellules stromales sont hautement actives sur le plan métabolique. SCARA5, qui code le récepteur de la ferritine, est un gène stromal spécifique et sensible à la progestérone[5]. Sans surprise, le profil temporel d’expression de SCARA5 au cours du cycle menstruel est inverse de celui de DIO2. Étant donné qu’une cellule ne peut être simultanément sensible et résistante à la progestérone, SCARA5 et DIO2 marquent a priori des sous-populations stromales distinctes dans l’endomètre péri-implantatoire. Fait notable, les pertes de grossesse à répétition sont associées à une fréquence accrue de cycles caractérisés par une faible expression de SCARA5 et une expression élevée de DIO2 dans les biopsies faites durent la fenêtre d'implantation[5], indiquant qu’un déficit en cellules déciduales sensibles à la progestérone au moment de l’implantation prédispose à une dégradation médiée par la sénescence de l’interface placenta-déciduale au cours de la grossesse. En accord avec cette hypothèse, une étude récente de transcriptomique unicellulaire a mis en évidence une signature génique fortement associée à la sénescence dans les cellules stromales et déciduales à l’interface materno-fœtale lors du diagnostic de fausse couche sans expulsion immédiate (missed miscarriage)[132], suggérant que la sénescence déciduale précède la désintégration physique de la grossesse.

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Bibliographie

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