Déficit en synthétase I de carbamyle phosphate

Déficit en synthétase I de carbamyle phosphate
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Transmission autosomique récessive

Traitement
Spécialité Neurologie, génétique médicale et endocrinologie
Classification et ressources externes
CIM-9 270.6
OMIM 237300
MeSH D020165

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Le déficit en synthétase I de carbamyle phosphate (déficit en CPS I)[1] est une maladie métabolique autosomique récessive qui entraîne une accumulation d'ammoniaque dans le sang en raison d'un manque d'enzyme synthétase I de carbamyle phosphateI fonctionnelle. L'ammoniaque, produite lors de la dégradation des protéines dans l'organisme, est toxique à des concentrations élevées[2] et peut affecter le système nerveux.

Il s'agit d'une maladie rare associée à une mortalité infantile élevée.

Signes et symptômes

Le déficit en synthétase I de carbamyle phosphate se manifeste généralement dès les premiers jours de vie[3]. Un nourrisson atteint peut présenter une apathie (léthargie), un refus de s'alimenter, ainsi qu'une respiration ou une température corporelle mal régulées[3]. Certains nourrissons peuvent présenter des convulsions, des mouvements anormaux ou un coma[3][source insuffisante]. Les complications du déficit en carbamoyl phosphate synthétase I peuvent inclure un retard de développement et une déficience intellectuelle[4].

Chez certaines personnes atteintes, les manifestations du déficit en en synthétase I de carbamyle phosphate peuvent être moins flagrantes et n'apparaitre que plus tardivement dans la vie[4].

Génétique

Le déficit en synthétase I de carbamyle phosphate se transmet selon un mode autosomique récessif[1]. Cela signifie que le gène défectueux responsable de la maladie est situé sur un autosome, et que deux copies du gène mutant (une héritée de chaque parent) sont nécessaires pour que la personne soit atteinte de la maladie. Les parents d'une personne atteinte d'une maladie autosomique récessive sont tous deux porteurs d'une mutation du gène, souvent sans être eux-mêmes malades.

Physiopathologie

Des mutations du gène CPS1 sont responsables du déficit en synthétase I de carbamyle phosphate. Ce déficit appartient à la classe des maladies génétiques appelées troubles du cycle de l'urée. Le cycle de l'urée est une série de réactions qui se déroulent dans les cellules hépatiques. Ce cycle transforme l'azote en excès, produit lors de l'utilisation des protéines par l'organisme, en urée, qui est ensuite éliminée par les reins[4].

En cas de déficit en synthétase I de carbamyle phosphate, l'enzyme, qui régule le cycle de l'urée, est endommagée ou absente. Le cycle de l'urée est alors perturbé et l'azote s'accumule dans le sang sous forme d'ammoniaque. L'ammoniaque est particulièrement nocive pour le système nerveux et son excès provoque des troubles neurologiques ainsi que d'autres manifestations[4].

Diagnostic

Le diagnostic prénatal peut être établi par biopsie hépatique fœtale ou par analyse de l'ADN génomique extrait du liquide amniotique[5].

Traitement

En fonction de l'état clinique et du taux d'ammoniaque dans le sang, la première étape logique consiste à réduire l'apport protéique tout en essayant de maintenir l'apport énergétique. Instaurer une perfusion intraveineuse de glucose à 10 % (ou plus, si administrée par voie centrale) et de lipides. L'administration intraveineuse de benzoate de sodium et de phénylacétate de sodium peut être utile. L'arginine est généralement administrée avec le benzoate et le phénylacétate. Ce traitement est de préférence administré dans un centre hospitalier universitaire disposant d'un service d'hémodialyse infantile. Le phénylbutyrate de glycérol est une préprodrogue qui est métabolisée pour former le phénylacétate. Les résultats d'une étude de phase 3 ont montré la non-infériorité du phénylbutyrate de glycérol par rapport au phénylbutyrate de sodium pour contrôler le taux d'ammoniaque sanguin chez l'adulte. Dans une autre étude menée auprès de jeunes enfants âgés de 2 mois à 5 ans, le phénylbutyrate de glycérol a permis une excrétion urinaire de PAGN (en) plus homogène sur 24 heures et a réduit les symptômes liés à l'accumulation de phénylacétate. Chez les patients présentant une hyperammoniémie sévère, un traitement rapide par hémodialyse est indiqué. Les spécialistes des maladies métaboliques doivent assurer une prise en charge à long terme avec un suivi rapproché et régulier.

Une étude publiée en 2025, a évalué un approche d'édition génomique dédiée[6]. Cette démarche s'est révélée prometteuse pour la correction des mutations génétiques délétères[7]. En particulier, un nouveau-né atteint d'un déficit sévère en synthétase 1 de carbamyle phosphate, a bénéficié d'une prise en charge pour un traitement personnalisé[8]. Les chercheurs ont mis au point une thérapie génique à base de nanoparticules lipidiques, conçue spécifiquement pour ce nourrisson. Après autorisation règlementaire, l'enfant a reçu deux doses du traitement à l'âge de 7 et 8 mois environ. Au cours des sept semaines qui ont suivi, le nourrisson a toléré une augmentation de son apport en protéines alimentaires et une réduction de 50 % de la dose de son médicament séquestrateur d'azote. Ces améliorations ont été apportées sans effets secondaires significatifs, même en présence d'infections virales concomitantes. Aucune complication grave n'a été rapportée. Un suivi reste nécessaire pour évaluer plus précisément l'innocuité et l'efficacité à long terme du traitement.

Notes et références

  1. (en) 237300
  2. ↑ (en) Eryney Marrogi, « The New Gene Therapy Playbook », sur www.corememory.com (consulté le )
  3. « Carbamoyl-phosphate synthetase 1 deficiency » [archive du ], sur Genetic and Rare Diseases Information Center, National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, (consulté le )
  4. « Carbamoyl phosphate synthetase I deficiency » [archive du ], sur Genetics Home Reference, National Library of Medicine
  5. ↑ Tsutomu Aoshima, Mitsuharu Kajita, Yoshitaka Sekido, Shunji Mimura, Atsuo Itakura, Izumi Yasuda, Takeyori Saheki, Kazuyoshi Watanabe, Kaoru Shimokata et Toshimitsu Niwa, « Carbamoyl phosphate synthetase I deficiency: molecular genetic findings and prenatal diagnosis », Wiley, vol. 21, no 8,‎ , p. 634–637 (ISSN 0197-3851, PMID 11536261, DOI 10.1002/pd.123, S2CID 30688532)
  6. ↑ Kiran Musunuru, Sarah A. Grandinette, Xiao Wang, Taylor R. Hudson, Kevin Briseno, Anne Marie Berry, Julia L. Hacker, Alvin Hsu, Rachel A. Silverstein, Logan T. Hille, Aysel N. Ogul, Nancy A. Robinson-Garvin, Juliana C. Small, Sarah McCague et Samantha M. Burke, « Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease », New England Journal of Medicine, vol. 392, no 22,‎ , p. 2235–2243 (ISSN 0028-4793, PMID 40373211, DOI 10.1056/NEJMoa2504747, lire en ligne Accès payant)
  7. ↑ (en-US) Gina Kolata, « Baby Is Healed With World's First Personalized Gene-Editing Treatment », The New York Times,‎ (ISSN 0362-4331, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en-US) Carolyn Y. Johnson, « How the race to invent a drug for one sick baby made medical history », The Washington Post,‎ (ISSN 0190-8286, lire en ligne, consulté le )

Liens externes

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