FOXO3A
Le FOXO3, ou FOXO3A, est une protéine de la famille des FOX avec un rôle de facteur de transcription. Son gène est FOXO3 situé sur le chromosome 6 humain.
Rôles et régulation
Il est activé par la sirtuine[5]. Le FOXO3 régule la population lymphocytaire en inhibant le NF-κB[6], diminuant la réponse inflammatoire. Il inhibe également la différenciation des lymphocytes T régulateurs en interagissant avec la protéine kinase C théta[7]. Il module l'activité des cellules dendritiques[8] et régule les lymphocytes CD8[9]. Il augmente l'expression de la peroxyrédoxine 3, protégeant ainsi contre le stress oxydatif[10].
FOXO3 est aussi régulé par la voie AKT : la phosphorylation de FOXO3 aux résidus Thr32, Ser253 et Ser315 favorise son interaction avec 14-3-3 et son export cytosolique, diminuant son activité transcriptionnelle nucléaire[11],[12]. À l’inverse, des signaux comme AMPK peuvent réduire l’inhibition par AKT et favoriser la localisation nucléaire de FOXO3[13].
En médecine
Certains variants du gène sont corrélés avec la longévité humaine[14]. D'autres variants sont associés, en cas de polyarthrite rhumatoïde ou de maladie de Crohn, avec des formes moins sévères, et en cas de paludisme avec, au contraire, une forme plus sévère[15]. Des travaux récents confirment l’association avec la longévité et suggèrent une protection contre le raccourcissement télomérique chez l’adulte âgé[16].
Il limite l'hypertrophie du muscle cardiaque[17].
Vieillissement : données précliniques (primate, 2025)
En Octobre 2025, une étude préclinique chez le primate non humain a rapporté qu’une perfusion intraveineuse répétée (44 semaines) de progéniteurs mésenchymateux humains dont FOXO3 est rendu constitutivement nucléaire (substitutions S253A/S315A) atténue des marqueurs de sénescence, améliore des fonctions (cognitives, osseuses, et reproductives) et réduit l’« âge biologique » évalué par des horloges transcriptomiques et épigénétiques, sans signal de toxicité majeur observé sur la période d’étude[18]. Les auteurs suggèrent une contribution d’exosomes dérivés de ces cellules (mécanisme paracrine)[18],[19].
Notes et références
- GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118689 - Ensembl, May 2017
- GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000048756 - Ensembl, May 2017
- ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- ↑ Mouchiroud L, Houtkooper RH, Moullan N et al. The NAD(+)/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling, Cell, 2013;154:430–441
- ↑ Lin L, Hron JD, Peng SL, Regulation of NF-kappaB, Th activation, and autoinflammation by the forkhead transcription factor Foxo3a, Immunity, 2004;21:203–213
- ↑ Ma J, Ding Y, Fang X, Wang R, Sun Z, Protein kinase C-theta inhibits inducible regulatory T cell differentiation via an AKT-Foxo1/3a-dependent pathway, J Immunol, 2012;188:5337–5347
- ↑ Dejean AS, Beisner DR, Ch’en IL et al. Transcription factor Foxo3 controls the magnitude of T cell immune responses by modulating the function of dendritic cells, Nat Immunol, 2009;10:504–513
- ↑ Tzelepis F, Joseph J, Haddad EK et al. Intrinsic role of FoxO3a in the development of CD8+ T cell memory, J Immunol, 2013;190:1066–1075
- ↑ Chiribau CB, Cheng L, Cucoranu IC, Yu YS, Clempus RE, Sorescu D, FOXO3A regulates peroxiredoxin III expression in human cardiac fibroblasts, J Biol Chem, 2008;283:8211–8217
- ↑ Dobson M, Ramakrishnan G, Ma S et al. Bimodal Regulation of FoxO3 by AKT and 14-3-3, PLoS ONE, 2011;6:e28127
- ↑ Sampattavanich S, Steininger RJ, O'Keeffe J et al. Encoding growth factor identity in the temporal dynamics of FoxO3 under the combinatorial control of ERK and AKT, Cell Syst, 2018;7:128–141
- ↑ Dávila D, Viollet B, Ferré P, Foufelle F, Two-step activation of FOXO3 by AMPK generates a coherent feed-forward loop regulating autophagy, Cell Death Differ, 2012;19:999–1012
- ↑ Morris BJ, Willcox DC, Donlon TA, Willcox BJ, FOXO3: a major gene for human longevity–a mini-review, Gerontology, 2015;61:515–525
- ↑ Lee JC, Espéli M, Anderson CA et al. Human SNP links differential outcomes in inflammatory and infectious disease to a FOXO3-regulated pathway, Cell, 2013;155:57–69
- ↑ Torigoe TH, Iida M, Ishikawa M et al. Novel protective effect of the FOXO3 longevity genotype on telomere attrition, npj Aging, 2024;10:5
- ↑ Skurk C, Izumiya Y, Maatz H et al. The FOXO3a transcription factor regulates cardiac myocyte size downstream of AKT signaling, J Biol Chem, 2005;280:20814–20823
- Lei J, Xin Z, Liu N et al. Senescence-resistant human mesenchymal progenitor cells counter aging in primates, Cell, 2025;188(18):5039–5061.e35. doi:10.1016/j.cell.2025.05.021
- ↑ Siddique A, Bhathena Z, Rogina B, Attenuation of primate aging via systemic infusion of senescence-resistant progenitors, mBio (commentaire/perspective), 2025;16:e01042-22
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