Facteur de croissance transformant bêta

La famille des cytokines du facteur de croissance transformant bêta (transforming growth factor β TGF-β) se distingue, dans le développement, l’homéostasie et la réparation des tissus reposent sur la multipotence et la capacité proliférative de rares populations de cellules progénitrices et de leur descendance, sur le soutien des cellules voisines, sur la surveillance du système immunitaire et sur l’apport de signaux puissants, comme la plus pléiotrope de ces sources de signaux et, souvent, également comme la plus dominante. La découverte du TGF-β1^[1] et l’élucidation de sa voie de signalisation^[2], depuis les récepteurs membranaires jusqu’aux gènes cibles^[3],[4], ont permis de préciser la biologie de ces facteurs, les bases structurelles de la signalisation TGF-β^[5],[6], la nature contextuelle des effets du TGF-β, ainsi que la manière dont des maladies congénitales du squelette, du tissu conjonctif et du système cardiovasculaire, ainsi que l’inflammation chronique, la fibrose et le cancer, résultent de dysfonctionnements de cette voie^{[7],[8],[9],[10],[11]}.

Parmi la pléthore d’effets du TGF-β sur différents types cellulaires et environnements tissulaires, certains concernent le contrôle de la croissance, allant de l’inhibition de la prolifération via des inhibiteurs du cycle cellulaire dans les cellules épithéliales et hématopoïétiques, à la stimulation de la prolifération des fibroblastes par la libération de mitogènes. D’autres effets du TGF-β sont liés à la régulation de la plasticité phénotypique par l’intermédiaire de modifications chromatiniennes à l’échelle du génome, qui modifient l’état développemental et le paysage transcriptionnel d’une cellule. Parmi les exemples figurent la régulation de la pluripotence dans les cellules souches, les transitions phénotypiques mésenchymateuses dans les progéniteurs épithéliaux et endothéliaux, la migration et la formation d’axones dans les neurones, ainsi que la différenciation dans les lignées mésenchymateuses, hématopoïétiques et épithéliales. Le TGF-β est également un puissant signal fibrogénique pour les fibroblastes, le tissu conjonctif et les cellules épithéliales, les incitant à produire et remodeler la matrice extracellulaire (MEC). En tant que régulateur clé de la tolérance immunitaire et suppresseur de l’inflammation, le TGF-β limite de multiples fonctions des systèmes immunitaires adaptatif et inné. La nature pléiotrope du TGF-β le distingue des effecteurs WNT, Hedgehog, Notch et des tyrosine kinases, qui agissent principalement pour promouvoir une croissance tissulaire organisée.

Notamment, le TGF-β déclenche ces effets variés via un récepteur membranaire commun et un ensemble commun de facteurs de transcription SMAD. Bien que l’activité de signalisation de la voie TGF-β détermine la force et la durée d’une réponse, la nature de cette réponse dépend de déterminants contextuels tels que le type et l’état développemental de la cellule cible, ainsi que la présence de signaux modifiant la réponse. En raison de ces variables, le TGF-β peut avoir des effets divers, parfois opposés. Par exemple, le TGF-β peut agir comme un garant de l’homéostasie dans un épithélium sain, comme un signal apoptotique dans des cellules pré-malignes apparaissant dans ce tissu, et comme un agoniste de la progression tumorale dans des cellules carcinomateuses qui contournent cet effet suppresseur de tumeur.

Les rôles opposés du TGF-β en tant que gardien de l’homéostasie et initiateur de la pathogenèse ont déconcerté les biologistes et l’industrie pharmaceutique, valant au TGF-β des épithètes telles que « couteau suisse des cytokines » et « facteur de croissance Jekyll et Hyde ». Cependant, considérés dans leur ensemble, les effets disparates du TGF-β remplissent un objectif commun : équilibrer l’homéostasie et la réparation des lésions. Trois types cellulaires — les cellules épithéliales, les cellules immunitaires et les fibroblastes tissulaires — sont des cibles centrales du TGF-β dans cette fonction globale, ainsi que dans les maladies les plus courantes liées au TGF-β : l’inflammation chronique, la fibrose et le cancer.

Les tissus conjonctifs, le muscle squelettique, le muscle lisse et les cellules endothéliales sont également très sensibles au TGF-β, comme le démontrent les conséquences des dysfonctionnements de TGF-β dans ces tissus. Pourtant, dans l’ensemble, c’est le tissu entier, plus que n’importe lequel de ses types cellulaires constitutifs, qui est la véritable cible du système TGF-β, et la préservation de l’intégrité tissulaire représente le résultat ultime des réponses multicellulaires au TGF-β.

La famille des cytokines TGF-β comprend deux sous-familles, définies selon des critères structuraux et biologiques

• Chez les mammifères, la sous-famille TGF-β/Nodal regroupe TGF-β1, TGF-β2 et TGF-β3 (collectivement appelés TGF-β), nodal, quatre activines et cinq facteurs de croissance et de différenciation (GDF). Elle comprend également le ligand antagoniste inhibine, qui bloque les récepteurs de l’activine, ainsi que Lefty1 et Lefty2, qui bloquent les co-récepteurs de Nodal.
• La sous-famille des protéines morphogénétiques osseuses (BMP) comprend onze protéines morphogénétiques osseuses, quatre facteurs de croissance et de différenciation et l’hormone anti-müllérienne. La protéine morphogénétique osseuse est un antagoniste des récepteurs des protéines morphogénétiques osseuses.

Les membres des deux sous-familles exercent des effets pléiotropes au cours du développement et dans les tissus adultes, bien que Nodal et l’hormone anti-müllérienne ne participent qu’à quelques rôles critiques, principalement durant le développement.

Les trois isoformes de TGF-β sont produites par de nombreux types cellulaires. Chaque isoforme est synthétisée sous forme de précurseur dimérique lié par des ponts disulfure, lequel est clivé par l’endoprotéase furine dans l’appareil de Golgi. La portion N-terminale clivée du précurseur est appelée peptide associé à la latence (LAP), tandis que le domaine dimérique C-terminal constitue la cytokine TGF-β mature.

Trois ponts disulfure intrachaînes au sein de chaque monomère de TGF-β forment un « nœud de cystine » structurellement compact et très stable, avec des boucles flexibles en saillie qui interagissent avec les récepteurs et les régulateurs du ligand. Après le clivage, le TGF-β reste associé de façon non covalente au peptide associé à la latence , et de multiples contacts avec le peptide associé à la latence masquent les sites de liaison aux récepteurs du TGF-β^[12]. Dans la plupart des cellules, ce complexe, appelé « petit complexe latent du TGF-β », est lié par des ponts disulfure à l’une des trois protéines de liaison latente du TGF-β (LTBP 1, 3 et 4) ou, dans certaines cellules, à des protéines transmembranaires contenant des motifs riches en leucines (LRRC32), également appelées GARP (glycoprotein A repetitions predominant protein)^[13] ou LRRC33^[14]. Après sécrétion, les protéines de liaison latente se lient à la matrice extracellulaire et peuvent être réticulées de manière covalente à la fibronectine par des transglutaminases tissulaires. GARP/LRRC32 et LRRC33 ancrent le TGF-β latent à la surface de la cellule qui le synthétise.

Tous les autres membres de la famille TGF-β sont également des dimères, liés par des ponts disulfure dans la plupart des cas, et synthétisés comme la portion C-terminale d’un précurseur. Les homodimères constituent les formes prédominantes, mais des hétérodimères naturels tels que TGF-β1.2, l’activine AB, et BMP2.7 diversifient encore davantage la famille. Les cellules peuvent détecter et intégrer simultanément des signaux provenant de plusieurs membres de la famille TGF-β et de leurs récepteurs. Les formes latentes, comme celles du TGF-β, ne sont connues que pour quelques membres de la famille. Cependant, plusieurs familles de molécules sécrétoires se lient aux BMP et aux activines afin de soustraire ces ligands aux récepteurs membranaires.

Étant donné que l’association entre le TGF-β natif et la peptide associé à la latence est non covalente, le TGF-β peut être activé in vitro par la chaleur et des pH extrêmes. Cependant, aucune donnée convaincante n’implique des variations de température ou de pH comme activateurs du TGF-β in vivo. Le peptide associé à la latence présente des sites de clivage potentiels pour des protéases susceptibles de libérer le TGF-β actif, et diverses sérine-protéases ainsi que des métalloprotéinases matricielles peuvent activer le TGF-β in vitro^[15]. Mais la pertinence fonctionnelle in vivo de l’activation protéolytique du TGF-β demeure incertaine^[16].

La protéine de la matrice extracellulaire thrombospondine 1 (TSP1) contient une séquence peptidique exposée (KRFK) capable de se lier à une séquence conservée (LSKL) du peptide associé à la latence des trois isoformes du TGF-β. Cette interaction perturbe l’association du peptide associé à la latence avec le TGF-β retenu^[17]. Les souris dépourvues de TSP1 manifestent certains phénotypes des souris déficientes en TGF-β1, notamment une inflammation et une hyperplasie épithéliale dans de multiples organes^[18]. La matrice extracellulaire thrombospondine 1 issue des monocytes infiltrants est un médiateur important de l’activation du TGF-β lors de l'hypertension artérielle pulmonaire induite par la schistosomiase^[19].

L’intégrine αvβ6 est fortement induite dans les cellules épithéliales de plusieurs organes lors de lésions tissulaires et d’inflammation^[20]. Les cellules exprimant αvβ6 peuvent activer TGF-β1 et TGF-β3 en se liant à la séquence Arg-Gly-Asp présente dans une boucle exposée de leur LAP^[21]. L’intégrine αvβ8, exprimée notamment par les cellules neuroépithéliales, les astrocytes, et certains sous-ensembles de cellules myéloïdes, lymphocytes T, cellules épithéliales et fibroblastes, se lie au même motif Arg-Gly-Asp et peut également activer le TGF-β1^[22].

Les intégrines αvβ6 et αvβ8 sont essentielles pour de nombreux rôles développementaux et homéostatiques du TGF-β1, comme le montre l’introduction d’une mutation ponctuelle dans TGF-β1 empêchant la liaison à ces intégrines^[23]. L’administration d’un anticorps bloquant αvβ6 aboutit à une inflammation multiviscérale sévère et une fente palatine chez les souris^[23].

Ces données indiquent que les intégrines αvβ6 et αvβ8 sont cruciales pour l’activité du TGF-β durant le développement et l’homéostasie immunitaire. Une protection équivalente contre la fibrose hépatique et pulmonaire obtenue par la suppression de la sous-unité αv dans les fibroblastes ou par un inhibiteur pharmacologique ciblant αvβ1 suggère que cette dernière est la principale intégrine activant le TGF-β dans les fibroblastes^[24]. Contrairement aux LAP du TGF-β1 et du TGF-β3, le LAP du TGF-β2 ne contient pas la séquence RGD mais possède un motif alternatif capable de se lier à αvβ6 pour l’activation^[25]. Le TGF-β2 pourrait également être spontanément actif après sécrétion^[26].

L’intégrine αvβ6 active les TGF-β1 et TGF-β3 latents en se liant au motif RGD dans leurs LAP respectifs. Lorsque des cellules épithéliales exprimant αvβ6 sont induites à se contracter, la force mécanique déforme le complexe latent ancré, ce qui libère soit le TGF-β libre actif, soit modifie la conformation de la cytokine captive afin d’exposer ses sites de liaison aux récepteurs. Bien que ces cellules ne soient généralement pas très contractiles, des preuves démontrent un rôle important de la contraction actine-myosine dans ce processus^[27],[28]. Ceci suggère qu’une force appliquée via αvβ6 déploie la boucle latente, libérant la cytokine active. L’intégrine αvβ8 ne semble pas activer le TGF-β via la contraction cellulaire^[22]. L’intégrine αvβ8 ne semble pas activer le TGF-β via la contraction cellulaire^[22].

Contrairement aux protéines de liaison latente, largement exprimées, GARP et LRRC33 ne sont présentes que dans des sous-populations spécifiques de cellules immunitaires et autres types cellulaires. GARP est exprimé par les cellules T régulatrices, les cellules endothéliales, les plaquettes et certains fibroblastes, tandis que LRRC33 est présent dans les macrophages et la microglie^[29]. Ces protéines ancrent fortement le TGF-β1 latent à la surface cellulaire, ce qui joue un rôle essentiel dans l’activation de ces complexes par les intégrines αvβ6 et αvβ8.

Le TGF-β est un modulateur clé de l’immunité innée et adaptative, agissant comme un garant général de la tolérance immunitaire et un suppresseur de l’inflammation. Ces fonctions sont fondamentales dans la biologie du TGF-β.Un excès d’activité du TGF-β entraîne une immunosuppression, favorisant ainsi la tumorigenèse, tandis qu’un déficit peut provoquer une inflammation conduisant à la fibrose^[51]. Ce phénotype est largement corrigé par la perte du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II^[52], suggérant un rôle essentiel du TGF-β dans la limitation des réponses immunitaires adaptatives. Le TGF-β agit directement sur les cellules T pour supprimer une immunité adaptative excessive durant la vie post-natale précoce^[53],[54].

Le TGF-β semble jouer un rôle plus restreint dans la régulation homéostatique des cellules T. Une fois la période périnatale immédiate passée, la signalisation TGF-β dans les cellules T sert principalement à atténuer les réponses aux stimuli pathologiques^[55]. Cependant, les effets du TGF-β sur les cellules immunitaires sont spécifiques au contexte et incluent des cas d’activité immunitaire renforcée^[56]. Le TGF-β supprime la prolifération et l’activation des cellules B, tout en stimulant leur commutation isotypique vers IgA^[57].

Divers sous-types de cellules dendritiques (DC) jouent un rôle central dans la présentation d’antigènes aux lymphocytes T CD4⁺ (par les cellules dendritiques de type 2) et aux lymphocytes T CD8⁺ (par les cellules dendritiques de type 1) pour l’initiation des fonctions effectrices cytotoxiques, ainsi que dans la régulation de l’équilibre entre les lymphocytes T CD4⁺ et les lymphocytes régulateurs (Treg)^[58]. Le TGF-β régule la fonction de ces sous-ensembles de cellule dendritique.

Les cellules dendritiques dépourvues du récepteur TGFBR2 expriment des niveaux normaux de complexe majeur d'histocompatibilité de type II et de molécules co-stimulatrices mais produisent davantage d’interféron-γ (IFN-γ), ce qui réduit leur capacité à induire des cellules lymphocytes régulateurs. Le transfert adoptif de lymphocytes régulateurs de type sauvage ou l’inhibition de l’IFN-γ ne corrigent chacun que partiellement ce phénotype, suggérant l’implication de mécanismes supplémentaires^[58]. Le TGF-β est également important pour le développement d’un sous-ensemble de cellules dendritiques cutanées appelées cellules de Langerhans (origine macrophagique des cellules de Langerhans est débattue ). L’élimination ciblée des récepteurs du facteur de croissance transformant bêta empêche le développement de ces cellules^[59]. Un sous-type de cellules dendritiques de type 2 RORγt⁺, appelées cellules Thétis, induit la différenciation des lymphocytes régulateurs périphériques dans les ganglions lymphatiques intestinaux au début de la vie. La perte de l’intégrine activatrice du TGF-β dans ces cellules provoque une colite, ce qui indique que cette population joue un rôle essentiel dans la présentation antigénique tolérogène^[60].

Le TGF-β joue un rôle fondamental dans la régulation et l’équilibrage de la différenciation des lymphocytes T naïves en sous-populations effectrices spécifiques. Les lymphocytes T helper CD4⁺ soutiennent le développement et la fonction des cellules T CD8⁺ effectrices et se répartissent en deux sous-types distingués par leurs facteurs de transcription directeurs et les cytokines qu’elles sécrètent.

T-bet et STAT4 dirigent la différenciation des CD4⁺ naïves en lymphocytes T helper 1, qui produisent de l’IFN-γ et de l’interleukine-2 et soutiennent les lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques ainsi que les macrophages.

La signalisation TGF-β–SMAD inhibe puissamment la différenciation en lymphocyte T helper 1 par au moins trois mécanismes coordonnés : inhibition des récepteurs de l’interleukine-12 nécessaires à la différenciation en lymphocyte T helper 1, inhibition de l’expression de T-bet et STAT4, et inhibition de la production d’IFN-γ par les lymphocytes NK, perturbant ainsi une boucle de rétroaction positive où l’IFN-γ dérivé des lymphocytes NK amplifie la différenciation en lymphocytes T helper 1^[61].

Les lymphocytes T helper 2 sont induites par GATA3 et STAT6 et produisent interleukine-4, interleukine-5 et interleukine-13, qui soutiennent les lymphocytes B et d’autres cellules effectrices. Le TGF-β inhibe la différenciation en lymphocyte T helper 2 en réprimant GATA3^[62] et en inhibant indirectement sa fonction via l’induction de l’expression de SOX4^[63]. Une régulation équilibrée des lymphocyte T en helper 2 et helper 1 est cruciale. Bien que l’inflammation et les lésions tissulaires dues à la perte de signalisation TGF-β dans les lymphocytes T soient principalement médiées par les lymphocytes T helper 1, la perte de T-bet (inducteur des TH1) entraîne une inflammation multiviscérale associée à une augmentation de la différenciation lymphocytes T helper 2^[54]. Chez des souris atteintes de tumeurs mammaires, l’inhibition de la signalisation du TGF-β dans les cellules CD4⁺ augmente la production d’interleukine-4 par les TH2 (mais pas la production d’IFN-γ par les lymphocytes T helper 1), ce qui conduit à une régression tumorale^[64].

Une exception notable à la règle générale selon laquelle le TGF-β inhibe les réponses immunitaires adaptatives est que les SMAD activés par le TGF-β coopèrent avec RORγt pour induire le phénotype lymphocyte T helper 17^[65]. Les lymphocytes T helper 17 sont importantes dans les réponses immunitaires contre les bactéries et les champignons ainsi que dans le développement de l’auto-immunité. Les anticorps bloquant le TGF-β protègent également de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, tandis que la surexpression de TGF-β actif par les cellules T exacerbe l’inflammation du système nerveux central et l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale^[66],[67].

Les lymphocytes T régulateurs sont un sous-ensemble de lymphocytes T qui suppriment les réponses immunitaires afin de maintenir la tolérance^[68]. Elles remplissent ce rôle grâce à de multiples effets spécialisés sur les lymphocytes T helper. Le facteur de transcription Foxp3 dirige la différenciation des cellules CD4⁺ naïves en lymphocytes T régulateurs. Il existe deux grands sous-types de lymphocytes T régulateurs :

• lymphocytes T régulateurs naturelles, produites dans le thymus au début de la vie,
• lymphocytes T régulateurs périphériques, dérivées de lymphocytes CD4⁺ naïves dans les tissus périphériques.

Le TGF-β régule positivement la différenciation et l’activité des lymphocytes T régulateurs. Il augmente la survie des lymphocytes T régulateurs naturelles en supprimant les protéines pro-apoptotiques et en augmentant l’expression de la protéine anti-apoptotique Bcl2^[69]. Les SMAD activés par le TGF-β coopèrent avec STAT5 et NFAT (nuclear factor of activated T cells) pour induire l’expression de FOXP3 dans les lymphocytes CD4⁺ naïves^[70].

La différenciation des lymphocytes CD4⁺ naïves en lymphocytes T régulateurs périphériques ou en lymphocytes T helper 17 conduit à des conséquences très différentes sur l’inflammation tissulaire. Après une exposition initiale au TGF-β, les lymphocytes CD4⁺ naïves augmentent simultanément Foxp3 (essentiel pour les lymphocytes T régulateurs) et RORγt (essentiel pour les lymphocytes T helper). Deux facteurs déterminent l’orientation vers l’un ou l’autre destin cellulaire :

• Faible concentration de TGF-β entraîne une diminution du récepteur de l'interleukine-23 aboutissant à une différenciation en lymphocytes T régulateurs périphériques par le FOXP3.
• Forte concentration de TGF-β plus de l'interleukine-6entraîne une augmentation du récepteur de l'interleukine-23 aboutissant à une différenciation en lymphocytes T helper 17 par le RORγt.

FOXP3 inhibe la fonction de RORγt et empêche l’induction d’interleukine-17, tandis qu'interleukine-6, interleukine-21 et interleukine-23 contrebalancent FOXP3 pour favoriser la formation des lymphocytes T helper 17. Ainsi, les états lymphocytes T régulateurs, lymphocytes T helper 17, lymphocytes T helper 1 et lymphocytes T helper 2 sont interdépendants : leur génération et leur fonction s’autorégulent mutuellement, avec le TGF-β comme signal central d’équilibrage.

Les lymphocytes T CD8⁺ mûrissent en lymphocytes T cytotoxiques, qui éliminent les cellules cancéreuses et les cellules infectées par des agents pathogènes via la libération de médiateurs cytolytiques. Le TGF-β atténue la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et les fonctions cytolytiques des lymphocytes T cytotoxiques^[71]. Cependant, une perte complète de la signalisation TGF-β dans les cellules T inhibe le développement des lymphocytes T CD8⁺^[54], probablement en raison de la nécessité du TGF-β pour induire l’expression du récepteur de l’interleukine-7 sur ces cellules^[72].

Ainsi, les effets de la signalisation TGF-β sur l’induction, l’expansion et l’activation des cellules T CD8⁺ semblent être quantitativement régulés :

• Faible signalisation TGF-β initie le développement dans le thymus.
• Forte signalisation TGF-β agit comme un frein pour inhiber une expansion ou une activation inappropriée en périphérie.

Conformément à son rôle de frein sur une activité excessive des lymphocytes CD8⁺, le TGF-β supprime plusieurs fonctions effectrices des lymphocytes T cytotoxiques : il inhibe l’expression de la perforine, de l’IFN-γ et des granzymes A et B via les SMAD en coopération avec ATF1^[73]. La perturbation de la signalisation TGF-β dans les lymphocytes T, ou le traitement in vivo avec des inhibiteurs de l’activation du TGF-β, augmente la capacité des lymphocytes CD8⁺ à tuer les cellules tumorales et réduit la croissance tumorale dans plusieurs modèles animaux.

La signalisation TGF-β dans les lymphocytes CD8⁺ joue également un rôle dans la promotion de l’apoptose des cellules effectrices à courte durée de vie^[67]. Enfin, le TGF-β induit une sous-population spécialisée de lymphocytes CD8⁺ résidant dans la couche épithéliale unicellulaire de l’intestin, importante pour le maintien de l’intégrité des réponses immunitaires muqueuses^[74].

Les lymphocytes NK sont des cellules cytotoxiques du système immunitaire inné. Elles reconnaissent des cellules cibles exprimant des signaux chimiotactiques pour NK ou des ligands de récepteurs lors d’infections virales ou d’altérations génomiques liées au cancer. Le TGF-β atténue les réponses immunitaires innées aux infections virales et aux tumeurs en supprimant les fonctions des lymphocytes NK^[71]. En plus d’inhiber la production d’IFN-γ par les lymphocytes NK, le TGF-β inhibe l’expression des récepteurs membranaires NKG2D et NKp30, que les lymphocytes NK utilisent pour reconnaître et éliminer les cellules stressées ou malignes^[75],[76]. Le TGF-β induit également l’expression de miR-183 dans les cellules NK, ce qui réduit l’expression de la protéine adaptatrice DAP12 (death-associated protein 12) et inhibe ainsi les réponses aux récepteurs cytotoxiques des NK, y compris NKG2D^[77].¹⁷⁹ Le TGF-β supprime aussi l’activité des NK en inhibant les réponses activatrices à l’interleukine-15^[78]. Enfin, le TGF-β peut contribuer à l’évasion immunitaire en induisant une trans-différenciation des lymphocytes NK en cellules lymphoïdes innées de type 1, qui ne sont pas cytotoxiques^[79],[80].

Les neutrophiles (également appelés leucocytes polynucléaires) sont très abondants parmi les leucocytes et réagissent aux infections et au cancer^[81]. Ils peuvent adopter un phénotype antitumoral, mais aussi un phénotype pro-tumorigène dépendant du TGF-β (neutrophiles associés aux tumeurs) qui influence fortement la croissance tumorale et la réponse à l’immunothérapie^[82].

La signalisation TGF-β a également des effets marqués sur les macrophages. In vitro, l’incubation de macrophages tissulaires avec du TGF-β inhibe l’expression de nombreux gènes pro-inflammatoires caractéristiques des macrophages inflammatoires. En parallèle, le TGF-β induit l’expression de gènes tels qu’arginase 1 et interleukine-10, caractéristiques des macrophages associés aux tumeurs. Les souris dépourvues de TGFBR2 dans les cellules myéloïdes présentent une immunité antitumorale accrue, une diminution de la croissance tumorale et des métastases, mais une prédisposition accrue aux accidents vasculaires cérébraux.Bien que les mécanismes diffèrent selon les modèles, la diminution des métastases et la susceptibilité accrue aux accidents vasculaires cérébraux semblent s’expliquer par une production augmentée de cytokines pro-inflammatoires par des macrophages incapables de répondre au TGF-β^[83],[84].

La stimulation persistante de la myélopoïèse qui accompagne l’infection chronique, l’inflammation et le cancer s’associe à l’apparition de cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde dotées d’une capacité immunosuppressive dépendante du TGF-β^[85].

Les microglies, macrophages résidents du système nerveux central, dépendent elles aussi du TGF-β. La suppression de l’intégrine αvβ8 dans les cellules neuroépithéliales, ou la délétion de Tgfbr2 ou Tgfb1 dans les microglies, conduit à un phénotype similaire fait de déficits moteurs graves et progressifs et d’une persistance de microglies immatures^[86]. Ces troubles moteurs et plusieurs anomalies anatomiques associées peuvent être corrigés par une délétion post-natale des microglies. Ce phénotype semble dépendre d’une perte de la signalisation du TGF-β dans une fenêtre développementale restreinte, puisque la suppression de Tgfbr2 dans les macrophages chez l’adulte entraîne des modifications similaires de l’expression génique macrophagique sans altérations fonctionnelles majeures^[87].

Le TGF-β régule l’activité des fibroblastes à pratiquement toutes les étapes de la réponse tissulaire précoce à une lésion ainsi que lors du retour éventuel à l’homéostasie. Les fibroblastes sont les principaux producteurs de matrice du tissu conjonctif et jouent un rôle clé dans la réparation tissulaire. Ils sont définis par des caractéristiques morphologiques associées à l’absence de marqueurs d’autres lignées, et par l’expression de vimentine ou du récepteur α du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-α)^[88]. Des données récentes issues du séquençage ARN à cellule unique montrent que les fibroblastes sont fortement hétérogènes, avec des profils moléculaires distincts permettant à ces cellules d’assumer des rôles variés selon les organes et les micro-environnements anatomiques^[89]. Leurs réponses contribuent à la préservation de l’intégrité tissulaire et à la réparation, mais lorsqu’ils déclenchent des boucles d’auto-amplification impliquant le TGF-β en réponse à une inflammation chronique, les fibroblastes deviennent de grands contributeurs des cicatrisations pathologiques et de l’insuffisance d’organes.

En réponse à une lésion tissulaire, des sous-populations de fibroblastes subissent de profonds changements d’expression génique qui peuvent soit renforcer, soit inhiber l’inflammation tissulaire, la régénération et la fibrose. Normalement, l’activation des fibroblastes entraîne une accumulation transitoire de collagènes fibrillaires et d’autres composants de la matrice extracellulaire, accompagnée d’une régulation coordonnée des cellules épithéliales, immunitaires et endothéliales via des signaux immunomodulateurs et angiogéniques^[88]. Cette première phase est suivie d’une apoptose des fibroblastes et de l’élimination de l’excès de collagène, permettant de restaurer l’architecture tissulaire normale^[90]. Le TGF-β est un puissant activateur de différents sous-types de fibroblastes. En culture cellulaire, le TGF-β induit un phénotype hautement contractile associé à l’expression de l’α-actine musculaire lisse (αSMA, aussi appelée ACTA2), de multiples composants de la matrice extracellulaire, ainsi que des enzymes et chaperons nécessaires à l’assemblage de la matrice extracellulaire^[91]. Dans cet état, les fibroblastes sont souvent appelés myofibroblastes, bien que l’expression des protéines de MEC et des protéines contractiles ne soit pas fortement corrélée in vivo. En plus de produire et d’assembler la matrice extracellulaire, les fibroblastes activés instaurent une communication paracrine avec les cellules épithéliales, favorisent l’angiogenèse via la production du VEGFA (vascular endothelial growth factor A), et mobilisent les réponses immunitaires innées et adaptatives locales par la sécrétion de chimiokines^[88]. Ainsi, les fibroblastes activés par TGF-β constituent des centres névralgiques de : la production et du remodelage de la matrice extracellulaire, la régulation des cellules épithéliales, la modulation du système immunitaire, et des interactions avec les cellules endothéliales.

Les collagènes sont constitués de trois chaînes polypeptidiques organisées en une conformation en triple hélice. Quatre collagènes mammaliens (sur 28) — les types I, II, III et VI — forment des fibrilles densément compactées par des liaisons covalentes de type « tête-queue » entre monomères. Après une lésion, les collagènes I et III, produits par les fibroblastes, sont les principaux collagènes restaurant la résistance mécanique et l’intégrité tissulaire. Les fibroblastes activés par le TGF-β produisent abondamment des collagènes fibrillaires, riches en proline (≈10 %). Le TGF-β soutient les besoins bioénergétiques de cette production en augmentant l’oxydation mitochondriale du glucose et de la glutamine. La génération redox mitochondriale favorise la biosynthèse de proline à partir de la glutamine pour la production de collagène, tout en évitant la formation d’espèces réactives de l’oxygène délétères^[92]. Les monomères de collagène subissent d'importantes hydroxylations de lysine et de proline pour assurer un bon repliement et assemblage.

• PLOD2 (procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygénase 2) catalyse l’hydroxylation des lysines,
• P4HA3 (prolyl-4-hydroxylase 3) catalyse l’hydroxylation des prolines,
• HSP47, une chaperonne de repliement, empêche la dénaturation du collagène ou la formation prématurée de fibrilles.

Le TGF-β induit puissamment l’expression de ces collagènes fibrillaires, des enzymes et des chaperons associés^[91]. Après sécrétion et traitement protéolytique supplémentaire, les collagènes fibrillaires forment des fibrilles polymériques nécessitant l’oxydation des résidus lysine pour la réticulation et la stabilisation des fibrilles. Ce processus est assuré par une famille de cinq lysyl oxydases, toutes fortement induites par le TGF-β^[91].

Le TGF-β induit également l’expression du PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1 / serpin E1), de TIMP3 (tissue inhibitor of metalloproteinases-3) qui inhibent la dégradation du collagène par les protéases extracellulaires. L’organisation des fibrilles de collagène dépend aussi d’autres composants de la matrice extracellulaire induits par le TGF-β, notamment : fibronectine, ostéopontine, périostine, biglycane^[93].

Outre la modulation de la production de MEC, le TGF-β augmente l’expression des intégrines sur les fibroblastes^[94] et les cellules épithéliales^[95]. Les intégrines sont les principaux récepteurs permettant aux cellules de détecter et répondre aux composants de la MEC, illustrant encore le rôle du TGF-β dans la coordination des réponses cellulaires lors d’une lésion. Le TGF-β augmente également l’expression de l’intégrine αvβ6, activatrice du TGF-β, ce qui peut amplifier rapidement la signalisation locale du TGF-β lorsque nécessaire, mais peut aussi contribuer à une boucle d’auto-amplification pathologique.

La fibrose tissulaire, caractérisée par une inflammation chronique et une accumulation de composants de la matrice extracellulaire altérant la fonction d’organes tels que le rein, les poumons, le foie ou le côlon, constitue l’une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde^[96]. La production et le renouvellement normaux de la MEC sont des processus complexes nécessitant la coordination des signaux provenant des cellules épithéliales et endothéliales, des cellules immunitaires innées et adaptatives et des nerfs. La perturbation des signaux issus de l’un de ces compartiments peut contribuer à la physiopathologie fibrotique. Cependant, c’est principalement via ses effets sur les fibroblastes et les cellules épithéliales que le TGF-β intervient comme acteur majeur dans l’initiation, la progression et la persistance de la fibrose.

La fibrose résulte d’une production exagérée de collagènes et d’autres composants de la matrice extracellulaire par les fibroblastes tissulaires résidents, souvent associée à une réduction de la dégradation et du recyclage de cette matrice extracellulaire. Le TGF-β favorise la production de fibronectine et de collagène par les cellules mésenchymateuses et épithéliales^[97]. L’injection de TGF-β1 dans la peau ou sa surexpression transgénique dans les poumons induisent une fibrose tissulaire étendue^[98]. À l’inverse, des anticorps bloquants le TGF-β préviennent la fibrose cutanée, hépatique, pulmonaire et rénale. Le TGF-β inhibe également de multiples protéases sécrétées impliquées dans la dégradation des protéines de la matrice extracellulaire.

Les circuits d’amplification impliquant le TGF-β contribuent souvent à la pathogenèse fibrotique en exagérant des réponses physiologiques normales, en les rendant chroniques et en déclenchant l’inflammation. Le TGF-β augmente la production de matrice extracellulaire et la réticulation du collagène, augmente la rigidité tissulaire, favorisant à son tour davantage de production de collagène et l’expression de protéines contractiles^[99]. Il induit fortement l’intégrine αvβ6, activatrice du TGF-β^[100].

Les effets du TGF-β sur les cellules épithéliales participent également à la fibrose, comme le montre le fait que la suppression des récepteurs du TGF-β dans ces cellules inhibe la fibrose pulmonaire induite par le bléomycine intratrachéale^[101]. Le TGF-β stimule l’expression de facteurs fibrogéniques dans les cellules épithéliales normales et tumorales, ce qui s’accompagne d’une fibrose intratumorale marquée dans des modèles de métastases pulmonaires^[102]. Les effets suivants du TGF-β sur l’épithélium favorisent la fibrose : l'augmentation de expression de l’intégrine αvβ6, la diminution de la prolifération cellulaire, l'induction de la sénescence et de la mort cellulaire, entravent ainsi une régénération tissulaire normale après lésion.

La possibilité que la sénescence cellulaire épithéliale soit un moteur clé de fibrose — en particulier dans les poumons — a reçu beaucoup d’attention. En situation normale, un équilibre entre sénescence et apoptose permet l’élimination physiologique des cellules indésirables. Cependant, une sénescence excessive et un phénotype sécrétoire associée à la sénescence persistant (senescence-associated secretory phenotype) créent un micro-environnement inflammatoire, entraînant une réparation anormale menant à la fibrose pathologique^[103].

Les barrières épithéliales protègent contre les agents nocifs et la perte de fluides tout en assurant la respiration, l’absorption des nutriments, le transit des métabolites, la sécrétion et d’autres fonctions spécialisées. L’homéostasie et la réparation épithéliales reposent sur des interactions coordonnées entre cellules épithéliales, fibroblastes, cellules immunitaires et structures vasculaires. Le TGF-β impose l’intégrité épithéliale en régulant :la plasticité cellulaire, la prolifération cellulaire, ainsi que leurs interactions avec les autres types cellulaires, et ce, aussi bien en conditions normales que pathologiques.

La plasticité phénotypique désigne la capacité des systèmes biologiques à modifier leur morphologie et leur fonction en réponse à des signaux environnementaux et développementaux. Les cellules progénitrices sont particulièrement aptes à répondre à ces signaux. Le TGF-β influence profondément la plasticité phénotypique des progéniteurs épithéliaux, en régulant leur différenciation et leurs transitions phénotypiques au cours du développement des tissus, de la morphogenèse et de la réparation. Le TGF-β exerce fréquemment ces effets en contrepoids d’autres signaux, principalement ceux issus des voies WNT, BMP et RAS (Figure 5A). Par exemple, durant le développement précoce, les complexes transcriptionnels SMAD activés par Nodal et les complexes TCF (T cell factor) activés par WNT se lient à des amplificateurs cibles communs, activant ainsi les facteurs de transcription impliqués dans la spécification du mésendoderme^[104]. Le développement post-natal et l’homéostasie adulte des tissus épithéliaux fournissent également de nombreux exemples de différenciation des progéniteurs épithéliaux sous contrôle du TGF-β, notamment : la différenciation canalaire et la morphogenèse ramifiée des canaux mammaires pendant la puberté, la grossesse et la lactation, la morphogenèse pulmonaire et rénale, la régénération hépatique, et l’homéostasie de l’épithélium intestinal^{[105],[106],[107]}.

Une autre manifestation de la plasticité phénotypique est la capacité des progéniteurs épithéliaux à subir des transitions épithélio-mésenchymateuses. Les transitions épithélio-mésenchymateuses jouent des rôles essentiels au cours du développement, de la réparation tissulaire et de diverses maladies^[108],[109]. Lors d’une transition épithélio-mésenchymateuse, les cellules épithéliales perdent leur polarité et leurs contacts d’adhérence, tout en acquérant des fibres de stress d’actine ainsi que des contacts remaniés avec les cellules voisines et la matrice extracellulaire. Les transitions épithélio-mésenchymateuses sont dirigées par des facteurs de transcription tels que :

• les protéines à doigts de zinc Snail (SNAI1), Slug (SNAI2), ZEB1 (zinc finger E-box binding homeobox 1),
• les protéines Twist1 et Twist2 (bHLH), et d’autres.

Ces facteurs de transcription répriment de manière coordonnée les gènes épithéliaux et induisent l’expression de marqueurs mésenchymateux. Après une transition épithélio-mésenchymateuse, les cellules peuvent revenir à un état épithélial via une transition mésenchymo-épithéliale. Cependant, les progéniteurs épithéliaux peuvent aussi se différencier au cours d’un cycle transition épithélio-mésenchymateuse–transition mésenchymo-épithéliale, en émergeant avec un phénotype épithélial différencié mais distinct de l’état initial.

Les transitions épithélio-mésenchymateuses sont déclenchées par des signaux extrinsèques, le TGF-β étant le plus répandu et le plus puissant d’entre eux^[109]. Le TGF-β induit des transitions épithélio-mésenchymateuses dans les tissus mammaires, pulmonaires, rénaux, hépatiques, et d’autres, lors du développement, de la réparation tissulaire, de la fibrose et du cancer. Nodal déclenche des transitions épithélio-mésenchymateuses dans les cellules de l’épiblaste pendant la gastrulation^[110]. Pour déclencher une transition épithélio-mésenchymateuse, les SMAD activés par le signal TGF-β induisent l’expression de Snail et ZEB, qui répriment :

• les protéines de jonction épithéliale : E-cadherine, occludine, claudine-3,
• ainsi que des facteurs de transcription épithéliaux comme Kruppel-like factor 5 (KLF5).

Le TGF-β est impliqué dans la progression de nombreux types de cancers, mais les données les plus détaillées concernent son rôle dual dans les adénocarcinomes du sein, du côlon, du pancréas et du poumon. Dans ces tumeurs, le TGF-β peut supprimer ou favoriser la progression carcinomateuse selon le stade de la maladie. Le TGF-β induit l’apoptose des progéniteurs épithéliaux précoces portant des mutations oncogéniques de RAS. Mais il favorise une immunosuppression tumorigène dans les clones cancéreux qui échappent à son effet létal en inactivant la voie TGF-β ou en la découplant de l’apoptose. De plus, les cellules cancéreuses qui parviennent à découpler la voie TGF-β de l’apoptose peuvent répondre au TGF-β par une augmentation de : l’invasion, la dissémination, et la métastase, entraînant une progression tumorale au lieu d’une suppression.

Des modèles murins génétiquement modifiés d’adénocarcinome canalaire pancréatique^[111] et de carcinomes colorectaux^[112] ont montré que la voie TGF-β interfère avec la transition de cellules pré-malignes vers le stade de carcinome. En accord avec ces observations, des progéniteurs épithéliaux pancréatiques, intestinaux et cutanés pré-malignes avec des mutations Kras ou Hras subissent une apoptose en réponse au TGF-β, justifiant le rôle suppresseur de tumeur dans ces modèles de cancer^{[111],[113],[114]}.

Les récepteurs du TGF-β ne sont pas directement couplés aux molécules effectrices de l’apoptose. La manière dont le TGF-β devient un inducteur puissant d’apoptose a été éclaircie par des études sur des progéniteurs épithéliaux pancréatiques normaux et malins^[114].

• Dans les progéniteurs normaux, le TGF-β induit l’expression de SOX4, qui s’apparie avec KLF5 comme partenaire transcriptionnel pour spécifier un état de progéniteur épithélial pancréatique.
• Dans les cellules pancréatiques pré-malignes avec Kras muté, les MAPK dérégulées activent fortement RREB1, qui s’apparie avec les SMAD activés par le TGF-β pour déclencher une forte induction de Snail et une transition épithélio-mésenchymateuse.

En tant que répressseur transcriptionnel de gènes épithéliaux, Snail inhibe KLF5, poussant SOX4 à activer Bim et d’autres gènes pro-apoptotiques. Ici, une transition épithélio-mésenchymateuse dépendante du TGF-β/RAS par ailleurs normale devient pro-apoptotique en raison d’un conflit de signaux de destinée cellulaire : un SOX4 pro-épithélial et un Snail pro-mésenchymateux surexprimé. À noter, RREB1 est fréquemment réduit ou génétiquement inactivé dans les adénocarcinomes canalaires pancréatiques humains^[115].

En plus de ces effets directement suppresseurs de tumeur sur les cellules pré-malignes, le TGF-β agit comme un suppresseur de tumeur indirect en empêchant l’inflammation grâce à des effets coordonnés sur différents types de cellules immunitaires. La perturbation de cette fonction peut conduire à une inflammation chronique, qui prédispose les cellules pré-malignes à progresser vers la formation de tumeurs. Cela est particulièrement évident dans le tractus gastro-intestinal.

Le TGF-β empêche les réactions inflammatoires intestinales à l’encontre du microbiote commensal en exerçant des effets tolérogènes sur les cellules immunitaires et épithéliales^[116]. La dérégulation de la signalisation TGF-β est liée à la pathogenèse de la colite ulcéreuse, une condition prédisposant au cancer^[117]. Les souris mutantes Tgfb1 développent une maladie inflammatoire multifocale létale comme phénotype principal et sont hautement susceptibles de développer une colite^[118]. Les souris présentant des mutations de la voie TGF-β dans les lymphocytes T ou les cellules dendritiques montrent également des phénotypes inflammatoires et une incidence plus élevée de carcinomes gastro-intestinaux^[119].

Les effets cytostatiques du TGF-β via l’expression d’inhibiteurs de kinase dépendante des cyclines dans les cellules épithéliales ont été considérés comme des effets suppresseurs de tumeur. Cependant, cette notion est remise en question par différentes lignes de preuves. Dans des modèles murins d'adénocarcinome pancréatique, l’effet suppresseur de tumeur du TGF-β est basé sur l’apoptose, et non sur l’arrêt de croissance des progéniteurs mutants KRAS^[111]. Dans des modèles murins de cancer du sein HER2+, l’expression d’un transgène Tgfbr1 constitutivement actif dans les cellules épithéliales mammaires a diminué le taux de croissance des tumeurs mammaires mais accéléré les métastases pulmonaires issues de ces tumeurs^[120]. Les effets inhibiteurs de croissance du TGF-β sur les cellules épithéliales sont réversibles et ne constituent probablement pas un mécanisme efficace pour une suppression durable de la croissance tumorale. En réalité, des cellules de cancer du sein disséminées^[121] et des cellules de cancer du poumon^[122] entrent dans un état d’arrêt de croissance en réponse au TGF-β dans des modèles de dormance métastatique. Comme nous le discutons ci-dessous, la dormance métastatique protège des cellules initiatrices de métastase à phénotype souche contre la surveillance immunitaire, préservant ces cellules en vue d’une rechute ultérieure. En effet, l’arrêt de croissance médié par le TGF-β, permettant une évasion immunitaire, est une stratégie de progression métastatique. Bien que les effets antiprolifératifs du TGF-β puissent atténuer la croissance de certaines tumeurs, il n’existe aucune preuve convaincante que ces effets suppriment la progression tumorale à long terme.

Les cellules cancéreuses dont la voie TGF-β est découplée des effets suppresseurs de tumeur peuvent répondre au TGF-β par des effets qui favorisent diverses phases du processus métastatique, allant de l’invasion, la dissémination, la dormance d’évasion immunitaire, jusqu’à la colonisation spécifique d’organes. De plus, indépendamment du statut de cette voie dans les cellules cancéreuses, le TGF-β peut également favoriser la progression tumorale et la rechute via des effets sur le stroma, notamment des effets immunosuppresseurs et desmoplasiques, qui limitent l’efficacité de l’immunothérapie. L’effet du TGF-β sur ces fonctions varie selon le type tumoral.

Le TGF-β a une multitude d’effets sur pratiquement tous les types de cellules immunitaires adaptatives et innées, et la plupart de ces effets renforcent la tolérance et empêchent les réponses auto-immunes. Sans surprise, l’un après l’autre, ces effets ont été impliqués dans la génération d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur qui favorise la progression tumorale et la métastase et limite l’efficacité de l’immunothérapie.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui libèrent l’immunité anti-tumorale endogène en inhibant des voies qui restreignent normalement la destruction des cellules tumorales par les cellules T CD8+, ont révolutionné le traitement d’une grande variété de cancers, mais cette approche reste inefficace pour la majorité des patients. Environ la moitié des tumeurs solides peuvent être caractérisées histologiquement comme « exclues immunitairement », dans lesquelles les lymphocytes T CD8+ s’accumulent autour de la périphérie de la tumeur dans une bande dense contenant du collagène mais ne parviennent pas à infiltrer la tumeur elle-même. Ces tumeurs sont généralement résistantes aux inhibiteurs de points de contrôle et présentent un profil d’expression génique suggérant une augmentation de la signalisation TGF-β.

Des preuves récentes provenant de modèles murins syngéniques suggèrent que la sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle peut être induite dans certaines tumeurs exclues immunitairement par un traitement avec des inhibiteurs du TGF-β. Ce traitement favorise l’infiltration de lymphocytes T CD8+ dans le cœur de la tumeur, augmente la granzyme B et la production d’IFN par les lymphocytes T infiltrantes, et dans de nombreux cas conduit à l’induction d’une immunité anti-tumorale à long terme^[123]. Des effets similaires peuvent être causés par l’inhibition de l’intégrine αvβ8 activatrice du TGF-β^[124], qui peut être exprimée par les cellules tumorales elles-mêmes ou par des lymphocytes T CD4+ dans les tumeurs^[124]. Les mécanismes sous-jacents à la synergie entre les inhibiteurs de points de contrôle et le blocage de la signalisation TGF-β sont l’objet d’investigations en cours, et ces résultats précliniques ont conduit à des essais cliniques actifs évaluant des inhibiteurs du TGF-β ou de l’intégrine αvβ8 chez des patients atteints de cancer.

Les fibroblastes présents dans les tumeurs sont appelés fibroblastes associés au cancer. Les fibroblastes associés au cancer constituent une composante importante du microenvironnement tumoral et influencent la progression tumorale par le remodelage de la matrice extracellulaire et par des signaux paracrines, caractéristiques des fibroblastes activés. Il n’existe aucun marqueur spécifique distinguant les fibroblastes associés au cancer des fibroblastes activés participant à la cicatrisation ou à la fibrose. Le consensus est que la plupart des fibroblastes associés au cancer résultent de l’activation, probablement dysfonctionnelle, de fibroblastes locaux^[88].

Des populations de fibroblastes associés au cancer, distinguées par analyse unicellulaire, présentent soit un phénotype contractile producteur de matrice induit par le TGF-β, soit un sécrétome immunomodulateur^[125]. Similaires aux fibroblastes activés par le TGF-β dans la cicatrisation et les maladies fibreuses, les fibroblastes associés au cancer sont hautement efficaces pour produire et remodeler la matrice extra-cellulaire dans le microenvironnement tumoral. Ce processus génère une fibrose intra-tumorale et une rigidité de la matrice extra-cellulaire connues pour amplifier la croissance et l’invasion des cellules carcinomateuses^[126]. De plus, les fibroblastes associés au cancer sont une source d’interleukine-6 et de TGF-β lui-même, qui sont immunosuppresseurs dans le microenvironnement tumoral, ainsi que de facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, qui stimule l’angiogenèse tumorale^[88].

Au-delà de ces effets sur les fibroblastes associés au cancer dans les carcinomes, le TGF-β a également été montré comme favorisant la croissance d’autres types de tumeurs, telles que les gliomes, via l’induction de sécrétomes autocrines et paracrines^[127].

Dans les cellules cancéreuses qui conservent une voie TGF-β fonctionnelle, le TGF-β peut induire la migration vers et hors des capillaires sanguins pour la dissémination métastatique. L’induction d’un microenvironnement tumoral par la signalisation TGF-β–SMAD, accompagnée d’une motilité accrue, d’une invasivité et d’une métastase, a été observée dans des carcinomes épidermoïdes cutanés induits par des carcinogènes drivés par HRAS (Harvey Rat sarcoma viral oncogene homolog)^[128] ou par génie génétique chez la souris^[129]. Le TGF-β peut également agir comme un promoteur de l’extravasation des cellules tumorales circulantes. L’activation du TGF-β stocké dans les plaquettes sanguines recouvrant les cellules de cancer du côlon a induit un microenvironnement tumoral et l’extravasation des cellules cancéreuses dans les poumons de souris^[130]. Reste à déterminer si les microenvironnements tumoraux induits par le TGF-β favorisent l’extravasation en maintenant les cellules carcinomateuses circulantes dans un état microenvironnement tumoral, ou en induisant un microenvironnement tumoral dans des amas de cellules carcinomateuses épithélioïdes circulantes qui se logent dans les capillaires. De plus, les tumeurs mammaires primaires riches en TGF-β relarguent des cellules cancéreuses exprimant angiopoïétine-like 4, un médiateur inductible par le TGF-β de l’extravasation et des métastases pulmonaires^[131].

Les cellules cancéreuses disséminées subissent une attrition importante en raison de l’attaque immunitaire, de barrières physiques et de stress métaboliques^[132]. La métastase se développe généralement après une période de dormance durant de mois à des décennies, ce qui implique que les cellules cancéreuses qui survivent au stress de la dissémination entrent dans une période de dormance^[133]. Dans des modèles murins de dormance métastatique, les cellules tumorales disséminées se localisent dans des régions périvasculaires où elles peuvent rester dormantes pendant de nombreux mois^[134]. Pendant la phase de dormance, ces progéniteurs initiateurs de métastases sont dans un équilibre entre un état quiescent immuno-privilégié et un état prolifératif susceptible d’être éliminé par des mécanismes immunitaires. Les cellules quiescentes répriment l’expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I^[135], des ligands des récepteurs NK^[134], et de STING (stimulator of interferon genes)^[122] afin d’éviter l’élimination par le système immunitaire. Les cellules cancéreuses dormantes qui rentrent dans le cycle réexpriment ces médiateurs de reconnaissance immunitaire et sont en conséquence éliminées par l’action combinée des lymphocytes T T et des lymphocytes NK. Les éruptions métastatiques réussissent lorsque des clones prolifératifs échappent à l’immunité ou lorsque la surveillance immunitaire diminue^[122]. L’entrée en quiescence proliférative en réponse au TGF-β semble être une propriété spécifique des progéniteurs malins de stade précoce et non de leur progéniture plus avancée développementalement, qui constitue la majeure partie de la masse tumorale. Ainsi, la dormance induite par le TGF-β peut protéger les progéniteurs métastatiques disséminés de la surveillance immunitaire, préservant ces cellules pour une rechute à long terme. Fait intéressant, un état d’évasion immunitaire est également manifeste dans des cellules souches normales des follicules pileux et des muscles, qui restent quiescentes, mais pas dans les cellules souches prolifératives intestinales, mammaires ou ovariennes^[136]. D’un point de vue évolutif, la quiescence immuno-évasive des cellules souches adultes pourrait servir à protéger la longévité de ces cellules à mesure qu’elles accumulent des néoantigènes au cours de la vie de l’organisme.

Après avoir infiltré des organes distants et résisté durant la dormance, les cellules cancéreuses disséminées peuvent initier des éruptions métastatiques. À mesure que les tumeurs métastatiques se développent, le TGF-β dans le microenvironnement tumoral peut reprendre ses rôles pro-tumorigènes en tant que médiateur de l’immunosuppression, de la transition épithélio-mésenchymateuse, de l’invasion, et d’une nouvelle dissémination. De plus, le TGF-β augmente l’expression de traits métastatiques spécifiques d’organes. Dans chaque type tumoral, la métastase suit un schéma stéréotypé d’organes affectés et de temporalité^[137].

La distribution organique des métastases est une fonction de nombreux facteurs, incluant les circuits circulatoires, la résilience intrinsèque des cellules cancéreuses disséminées face aux microenvironnements tissulaires divers et à leur immunité résidente, et la capacité à exprimer et sélectionner des traits de colonisation spécifiques d’organes. Dans la tumeur primaire et durant la dormance prolongée après dissémination, le microenvironnement tumoral sélectionne des traits de colonisation spécifiques d’organes qu’une population de cellules cancéreuses peut être compétente à exprimer en fonction de son origine. L’émergence de ces traits métastatiques spécifiques d’organes provient en grande partie de changements non génétiques, bien que ces changements puissent résulter indirectement de mutations dans des régulateurs épigénétiques^[138].

Le TGF-β augmente l’expression de divers médiateurs de colonisation d’organes dans les cellules cancéreuses. Cela est particulièrement évident dans le cas des métastases osseuses ostéolytiques provenant de cancers du sein triple-négatifs, lesquelles sont drivées par le TGF-β libéré lors de la résorption de la matrice osseuse. La signalisation TGF-β–SMAD dans les cellules de cancer du sein à tropisme osseux stimule l’expression de plusieurs médiateurs de métastases osseuses ostéolytiques^[139] incluant :

• la protéine apparentée à la parathormone^[140],
• interleukine-11^[141],
• et Jagged1^[142].

• Cet article est une traduction incomplète de l'article TGF-β signaling in health and disease Massagué, Joan et al.Cell, Volume 186, Issue 19, 4007 - 4037 https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.036 paru sous licence Creative Commons CC-By dans la prestigieuse revue Cell.

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