Inhibiteur de point de contrôle

Schéma du fonctionnement du blocage d'un point de contrôle immunitaire

Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (appelé aussi inhibiteur de checkpoint pour reprendre la terminologie anglophone), est une forme d'immunothérapie utilisée dans le traitement de certains cancers. L'inhibiteur, un anticorps monoclonal, bloque les liaisons des points de contrôle immunitaires avec leurs ligands, liaisons qui affectent le fonctionnement du système immunitaire. Les points de contrôle immunitaires sont des molécules de voies de signalisation co-inhibitrices qui agissent pour maintenir la tolérance immunitaire, mais ils sont souvent utilisés par les cellules cancéreuses pour échapper à l'immunosurveillance[1],[2]. Les deux points de contrôle les plus étudiés sont PD-1 (Programmed Cell Death 1) et CTLA-4[3].

Les points de contrôle immunitaire peuvent être stimulants ou inhibiteurs.

Mécanismes

Les tumeurs peuvent utiliser ces points de contrôle pour se protéger contre les attaques du système immunitaire. La thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut bloquer les points de contrôle inhibiteurs et rétablir la fonction du système immunitaire[4]. L'interaction ligand-récepteur entre la protéine de mort cellulaire programmée (apoptose) transmembranaire 1 (PDCD1, PD-1, également connue sous le nom de CD279) et son ligand, PD-1 ligand 1 (PD-L1, CD274) est particulièrement étudiée. Le PD-L1 à la surface cellulaire de la cellule cancéreuse se lie au PD1 à la surface d'un lymphocyte T, ce qui inhibe l'action cytotoxiques. Parmi les fonctions de PD-L1 se trouve un rôle de régulation clé sur les activités des cellules T[5],[6]. Il semble que la régulation à la hausse (à médiation cancéreuse) de la PD-L1 à la surface des cellules cancéreuses peut inhiber l'activité des cellules T. Les anticorps qui se lient à PD-1 ou PD-L1 et bloquent donc l'interaction peuvent donc permettre aux lymphocytes T d'attaquer la tumeur[7].

On a aussi trouvé qu'il existe aussi des points de contrôle solubles véhiculés par le plasma[8].

Classification des inhibiteurs des points de contrôle

Classification des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire avec effet stimulant (+) ou inhibiteur(-)

Superfamille des immunoglobulines

Inhibiteur de PD-1 et PD-L1

PD-1 est un récepteur inhibiteur, jouant un rôle clé dans la signalisation de mort cellulaire afin de réguler les réponses médiées par les lymphocytes T[9]. L'engagement de PD-1 peut réduire la sécrétion de cytokines telles que l'interleukine 2, l'interfèron-γ et le facteur de nécrose tumorale-α ainsi que la prolifération cellulaire en interférant avec la voie de signalisation co-stimulatrice CD28 [10]. L'expression de PD-1 a été détectée sur divers types de cellules immunitaires au sein du microenvironnement tumoral, notamment les monocytes activés, les cellules dendritiques , les cellules tueuses naturelles , les cellules T ainsi que les cellules B[10]. En 2021, la FDA américaine a approuvé trois anticorps monoclonaux, à savoir le nivolumab, le pembrolizumab et le cemiplimab, comme inhibiteurs de PD-1 [11].

Mécanismes de l'immunosuppression médiée par PD-1 et PD-L1/PD-L2

Le ligand 1 de PD-1 (PD-L1) et PD-L2 sont les deux ligands de PD-1 [12]. Les cellules tumorales et immunitaires peuvent exprimer PD-L1, qui est un biomarqueur utile pour prédire la réponse aux anticorps anti-PD-1/PD-L1 chez les patients atteints de différents types de cancer[13]. PD-L1, également connu sous le nom de B7-H1 ou CD274, joue un rôle dans l'inhibition du cycle cancer-immunité en se liant à des régulateurs négatifs de l'activation des lymphocytes T tels que PD-1 et B7.1 (CD80)[14]. La ligature de PD-L1 inhibe la migration et la prolifération des lymphocytes T, limitant ainsi la destruction des cellules tumorales[15].

Inhibiteur de CTLA-4

Le CTLA-4 a été découvert comme une protéine appartenant à la superfamille des immunoglobulines est exprimé uniquement sur les lymphocytes T et régit l'amplitude de l'activation des lymphocytes T au cours des premières phases. CTLA-4 inhibe principalement la fonction du CD28, un co-stimulateur des récepteurs des lymphocytes T[16]. Malgré le fait que CTLA-4 se lie au même ligand sur les cellules B et les cellules présentatrices d'antigènes que son homologue CD28, la stimulation de CTLA-4 a entraîné la suppression par les cellules T de la formation d'anticorps et l'évitement du rejet d'allogreffe[17],[18]. L'expression de CTLA-4 est augmentée pendant 2 à 3 jours après l'activation des lymphocytes T médiés par le complexe récepteur des lymphocytes T-CD3, commençant environ 24 h après le déclenchement par le récepteur des lymphocytes T, alors que CD28 est exprimé. sur les lymphocytes T naïfs. Ces résultats suggèrent que CTLA-4 est essentiel dans la régulation des lymphocytes T activés, car l'absence de CTLA-4 entraîne une prolifération non régulée des lymphocytes T[19].

L'inhibition de CTLA-4 améliore un large éventail de réponses immunologiques qui reposent sur les lymphocytes T auxiliaires, tandis que l'interaction de CTLA-4 sur les lymphocytes T régulateurs améliore leur activité suppressive. Les cellules lymphocytes T régulateurs produisent le CTLA-4 de manière constitutive car il s'agit d'un gène cible du facteur de transcription FOXP3[20], dont l'expression détermine la lignée des lymphocytes T régulateurs[21]. La délétion ou l'inhibition de CTLA-4 spécifique aux lymphocytes T régulateurs diminue considérablement leur capacité à contrôler à la fois l'immunité auto-immune et antitumorale, malgré le fait que le mécanisme par lequel CTLA-4 favorise l'activité immunosuppressive des lymphocytes T régulateurs reste inconnu[22]. En conséquence, l’augmentation de l’activité des lymphocytes T effecteurs CD4+ et la réduction de l’immunosuppression dépendante des cellules lymphocytes T régulateurs sont probablement des aspects essentiels du mode d’action du blocage de CTLA-4.

Le CTLA-4, en tant que régulateur négatif des réponses immunologiques des lymphocytes T, est impliqué dans la prévention de l'auto-immunité ; par conséquent, son blocage peut provoquer des effets indésirables d'origine immunitaire[23].

Comparés aux anticorps monoclonaux dirigés contre PD-1/PD-L1, les anticorps monoclonaux ciblant CTLA-4, bien qu’introduits et appliqués cliniquement plus tôt, restent relativement limités en nombre et sont principalement approuvés pour une utilisation en association avec d’autres anticorps monoclonaux. À l’heure actuelle, les seuls inhibiteurs de CTLA-4 approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis sont l’ipilimumab et le trémélimumab. Parmi eux, seul l’ipilimumab est approuvé par la FDA pour le traitement du mélanome, du cancer du rein et du cancer colorectal métastatique avancé. L’objectif de l’immunothérapie anticancéreuse doit rester l’éradication complète et sûre du cancer dans l’organisme du patient. Atteindre cet objectif nécessite un schéma d’immunothérapie personnalisé, fondé sur la biologie propre à chaque patient : certains peuvent ne nécessiter qu’un seul traitement, tandis que d’autres auront besoin d’une combinaison de thérapies. L’introduction des inhibiteurs de CTLA-4 a approfondi la compréhension de l’immunothérapie chez les cliniciens et accru l’intérêt pour les stratégies d’immunothérapie combinée.

Un essai clinique de phase II a montré que la thérapie combinée associant le nivolumab (un anticorps monoclonal anti-PD-1) et l’ipilimumab (un anticorps monoclonal anti-CTLA-4), également appelée « O+Y », entraînait un taux de réponse objective et un taux de réponse complète plus élevés par rapport à l’ipilimumab en monothérapie (61 % contre 11 % et 22 % contre 0 %, respectivement)[24]. Une autre combinaison thérapeutique, dite « D+T » (durvalumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, et trémélimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA-4), a été utilisée en traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire avancé.

VISTA (V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation)

Expression de VISTA sur les lymphocytes T et les cellules tumorales

La VISTA est une protéine de point de contrôle immunitaire qui joue un rôle essentiel dans la suppression des réponses anticancéreuses médiées par les lymphocytes T[25]. La protéine VISTA comprend 279 acides aminés, dont un domaine extracellulaire de 162 acides aminés, un domaine transmembranaire de 21 acides aminés et un domaine cytoplasmique de 96 acides aminés[26]. Le domaine cytoplasmique contient plusieurs sites de phosphorylation pour la caséine kinase 2 et la protéine kinase C. À l’instar de PD-1 et de CTLA-4, les inhibiteurs de VISTA ont le potentiel de renforcer la capacité du système immunitaire à éliminer les tumeurs. Le repliement de la partie variable de l'immunoglobuline du domaine extracellulaire de VISTA comprend deux liaisons disulfure supplémentaires et une boucle étendue avec des hélices additionnelles, formant un épitope de liaison continu cliniquement pertinent pour les anticorps antiviraux. Cette région de liaison des anticorps est étroitement liée au domaine Ig VSIG3, un ligand majeur de VISTA[27].

Comparée aux ganglions lymphatiques périphériques, VISTA est plus abondamment exprimée dans les cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde au sein du microenvironnement tumoral. Dans les conditions hypoxiques du microenvironnement tumoral, l’expression de VISTA est significativement augmentée, entraînant une suppression de la signalisation des récepteurs de type Toll et une inhibition de la migration cellulaire[28]. En reprogrammant les cellules myéloïdes, VISTA réduit la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale-α tout en augmentant les médiateurs anti-inflammatoires comme l’interleukine-10, renforçant ainsi la fonction immunosuppressive des cellules myéloïdes. De plus, VISTA favorise la tolérance immunitaire périphérique en facilitant la mort des lymphocytes T induite par l’activation[29].

VISTA est principalement exprimée sur les cellules CD45+ situées à proximité des tumeurs et est également présente dans le système hématopoïétique, avec une expression notable dans les compartiments de cellules myéloïdes[30]. Elle est exprimée de façon prédominante sur les cellules myéloïdes et les cellules dendritiques, et dans une moindre mesure sur les lymphocytes T.

Cinq ligands de VISTA — PSGL-1, Syndecan-2, LRIG-1, VSIG8 et VSIG3 — se lient différemment à des pH de 6,0 et de 7,4 [31]. Les interactions entre VISTA et ses ligands VSIG3 et VSIG8 inhibent l’activation des lymphocytes T ainsi que leurs fonctions effectrices. VISTA induit également la différenciation de lymphocytes T régulateurs à partir de lymphocytes T CD4+ humains[32]. Par ailleurs, VISTA favorise l’inhibition des cellules myéloïdes et des cellules dendritiques tolérogènes en interférant avec les voies MAPK et NF-κB au sein de la cascade de signalisation des récepteurs de type toll[33]. Le blocage sélectif de l’interaction avec PSGL-1 à un pH de 6,0, plutôt qu’à un pH de 7,4, confère des bénéfices thérapeutiques supplémentaires par rapport au ciblage de PD-1. Ces anticorps sélectifs du pH s’accumulent préférentiellement dans le microenvironnement tumoral acide plutôt que dans les principaux sites d’expression virale tels que la rate. Comparés aux anticorps non sélectifs du pH, les anticorps sélectifs du pH ont montré une meilleure sécurité et une efficacité accrue chez les primates non humains[34].

B7-H3 (B7 homologous protein 3 )

La protéine homologue B7-3 (B7-H3, également connue sous le nom de CD276), membre récemment découvert de la famille B7, est une protéine immunomodulatrice possédant des effets co-stimulateurs et co-inhibiteurs. Elle constitue une cible attrayante et prometteuse pour l’immunothérapie du cancer et joue un rôle dual dans le système immunitaire[35]. B7-H3 est une protéine transmembranaire de type I contenant 316 acides aminés, avec un poids moléculaire d’environ 45 à 66 kDa. Elle a été identifiée pour la première fois en 2001 à partir d’une banque d’ADNc dérivée de cellules dendritiques humaines[36]. Le gène humain de B7-H3 est localisé sur le chromosome 15, tandis que le gène murin de B7-H3 se situe sur le chromosome 9[37]. B7-H3 partage environ 20 à 27 % d’homologie en acides aminés avec les autres membres de la famille B7[36]. B7-H3 est abondamment exprimée à la surface des cellules tumorales, avec une expression limitée dans les cellules normales, et participe également à la formation du microenvironnement tumoral[38].

Le transcrit 2 de type TREM (TLT-2) a été identifié comme un récepteur potentiel de B7-H3[39]. Toutefois, TLT-2 pourrait ne pas être le seul récepteur de B7-H3. Contrairement à d’autres points de contrôle immunitaires, B7-H3 régule également l’invasivité des cellules cancéreuses par diverses voies non immunitaires[40].

B7-H3 a initialement été décrite comme un co-stimulateur immunitaire[36], dans lequel la protéine B7-H3-Ig induisait la prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et augmentait la sécrétion d’interféron γ, renforçant ainsi l’activité des lymphocytes T. B7-H3 accroît également l’activité des lymphocytes T en favorisant la production d’interleukine-10 et de TGF-β1. En outre, une corrélation positive entre l’expression des lymphocytes T régulateurs FOXP3+ et B7-H3 a été observée, favorisant la suppression du microenvironnement tumoral par le système immunitaire[41],[42].

À l’inverse, B7-H3 inhibe la sécrétion d’IFN-γ, d’interleukine-2, de perforine et de granzyme B, supprimant ainsi l’activité des lymphocytes T CD4+, CD8+, γδ, des cellules CAR-T, des lymphocytes T Vδ2, des cellules T17, des lymphocytes T CD3+, des cellules NK, des macrophages, des neutrophiles et des cellules dendritiques[43],[44],[45],[46]. Par ailleurs, B7-H3 régule la différenciation des macrophages associés aux tumeurs, favorise la polarisation des macrophages de type 2 et induit la conversion du phénotype M1 vers le phénotype M2[47]. B7-H3 déclenche différentes cascades de signalisation activant des molécules en aval qui contribuent au comportement malin des cellules cancéreuses. Par exemple, B7-H3 active des voies de signalisation telles que ERK, PI3K et STAT3 dans les cellules tumorales, conduisant à une prolifération cellulaire accélérée et à une croissance tumorale accrue[48].

Le rôle multifonctionnel de B7-H3 dans le microenvironnement tumoral a été largement étudié, et il a été démontré que B7-H3 induit des comportements malins et favorise la progression tumorale par des voies complexes. Le rôle de B7-H3 dans les cellules tumorales, les lymphocytes T, les cellules dendritiques, les cellules NK, les fibroblastes associés au cancer, les neutrophiles et les cellules endothéliales en fait un régulateur clé du microenvironnement tumoral et une cible immunothérapeutique de grande valeur[49].

Anticorps monoclonaux ciblant B7-H3
Nom Utilisation Statut
Ifinatamab Deruxtecan Au 31 janvier 2023, parmi 21 patients atteints de cancer du poumon à petites cellules, le taux de réponse objective était de 52 %, comprenant 1 réponse complète et 10 réponses partielles. La durée médiane de réponse était de 5,9 mois, la survie sans progression médiane était de 5,8 mois et la survie globale médiane était de 9,9 mois[50]. Phase II
HS-20093 (NCT05830123) Parmi 40 patients atteints de tumeurs solides avancées et prétraitées, le taux de réponse objective était de 35 % et le taux de contrôle de la maladie atteignait 85 %, indépendamment des niveaux d’expression basale de B7-H3. Chez 11 patients évaluables atteints de cancer du poumon à petites cellules , le taux de réponse objective était de 63,6 %, toutes les réponses ayant été observées lors de la première évaluation de la maladie, avec un délai médian de réponse de 6 semaines. Le taux de contrôle de la maladie était de 81,8 %, avec une survie sans progression médiane de 4,7 mois et un taux de survie sans progression médiane à 3 mois de 72,7 %[51]. Phase I

LAG-3 (Lymphocyte activation gene 3)

Le gène d’activation lymphocytaire 3 (LAG-3) est un récepteur inhibiteur exprimé à la surface cellulaire qui régule l’activation des lymphocytes T et leurs fonctions effectrices[52]. LAG-3, membre de la superfamille des immunoglobulines est codé sur le chromosome humain 12. Reconnu comme un récepteur inhibiteur de troisième génération, il est considéré comme une cible thérapeutique prometteuse après PD-1 et CTLA-4. Identifié pour la première fois en 1990 sur des cellules NK et des lymphocytes T humains activés, LAG-3 a suscité un intérêt croissant en tant que molécule de point de contrôle immunitaire et cible clé de l’immunothérapie anticancéreuse[53].

LAG-3 est une protéine transmembranaire de type I d’environ 70 kDa, composée de 498 acides aminés, comprenant des régions extracellulaire, transmembranaire et cytoplasmique. Son expression est corrélée au pronostic tumoral et elle est retrouvée sur les lymphocytes T effecteurs ainsi que sur les lymphocytes T régulateurs, influençant la signalisation des lymphocytes T et des cellules présentatrices d’antigènes[54]. Le gène LAG-3 est situé à proximité du gène CD4 et partage des similarités structurelles avec celui-ci, suggérant que les deux ont évolué à partir d’un gène ancestral commun codant pour une protéine de la superfamille des immunoglobulines[55].

LAG-3 est exprimé dans les cellules NK, les lymphocytes B et les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Son expression est induite par l’activation du récepteur des lymphocytes T ou par des cytokines telles que l’interleukine-12, l’interleukine-27, l’interleukine-15, l’interleukine-2 et l’interleukine-7 [56]. LAG-3 peut servir de marqueur d’épuisement similaire à PD-1 dans les lymphocytes T CD8+, notamment en réponse à une stimulation antigénique répétée lors d’infections virales chroniques ou de cancers[57].

LAG-3 est associé au complexe récepteur des lymphocytes T-CD3 à la membrane des lymphocytes T, où il régule négativement la signalisation du récepteur des lymphocytes T, entraînant une suppression de la prolifération cellulaire et de la sécrétion de cytokines[58]. La co-participation de LAG-3 et de CD3 au sein de la synapse immunologique est essentielle pour atténuer la signalisation du récepteur des lymphocytes T[59]. De plus, l’engagement simultané de LAG-3/récepteur des lymphocytes T avec leurs ligands respectifs inhibe le flux intracellulaire de calcium dépendant du complexe récepteur des lymphocytes T-CD3, réduisant davantage les cascades de signalisation dépendantes du récepteur des lymphocytes T et supprimant les réponses des lymphocytes T[53].

Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II sont reconnues comme les ligands classiques de LAG-3. Ces molécules, exprimées de manière aberrante par les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules de mélanome, interagissent de façon stable avec LAG-3 avec une affinité significativement plus élevée que celle observée avec CD4 [60]. Cette interaction régule négativement l’activation des lymphocytes T, leur cytotoxicité et la production de cytokines. En effet, la protéine de fusion LAG-3-Ig entre en compétition pour la liaison dans des tests d’adhérence cellulaire dépendants de CD4-histocompatibilité de classe II. Une fois lié au histocompatibilité de classe II, LAG-3 transmet des signaux inhibiteurs par son domaine cytoplasmique, inhibant ainsi l’activation des lymphocytes T CD4+[61].

Le deuxième ligand identifié de LAG-3 est la galectine-3 (Gal-3), une lectine soluble se liant aux galactosides et présentant un poids moléculaire d’environ 31 kDa. Gal-3 régule l’activation des lymphocytes T et est fortement exprimée dans diverses cellules tumorales ainsi que dans les lymphocytes T activés (83). L’interaction entre Gal-3 et LAG-3 est essentielle pour une inhibition optimale de la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+[62]. Dans le microenvironnement tumoral, Gal-3, via l’expression de LAG-3, inhibe l’activation des lymphocytes T CD8+ spécifiques de l’antigène et supprime l’expansion des cellules dendritiques plasmacytoïdes, entravant ainsi la mise en place d’une réponse immunitaire antitumorale efficace[63].

Anticorps monoclonaux ciblant LAG-3
Nom Utilisation Statut
Relatlimab Utilisé pour le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans ou plus atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, ainsi que pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules , du carcinome hépatocellulaire et du cancer colorectal[64]. Approuvé par la FDA
Favézélimab Le favézélimab est un anticorps monoclonal humanisé anti-LAG-3 capable de bloquer l’interaction entre LAG-3 et son ligand, le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II). Le favézélimab présente un potentiel d’utilisation en association avec l’inhibiteur de PD-1 pembrolizumab dans le cadre de recherches sur le cancer colorectal[65]. Phase I
Iéramélimab L’iéramélimab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé capable de se lier à LAG-3, inhibant ainsi l’interaction entre LAG-3 et les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II[66]. Phase I

Famille des récepteurs du poliovirus (PVR)

Interactions entre les récepteurs du poliovirus et leur ligands

La famille des récepteurs du poliovirus (poliovirus receptor PVR), un groupe de protéines associées à la régulation immunitaire, appartient à la superfamille des immunoglobulines[67]. Initialement désignée sous le nom de domaine Ig apparenté au PVR (PVR-related Ig domain PVRIG) en raison de la présence d’un domaine appartenant aux immunoglobulines , cette famille comprend plusieurs membres, notamment le récepteur immunitaire des lymphocytes T avec domaines Ig et motif inhibiteur basé sur la tyrosine (T cell immunoglobulin and immune receptor tyrosine inhibitory motif domains TIGIT), CD96, CD226, ainsi que leurs ligands CD155 et CD112 [68]. Les membres de la famille PVR partagent une homologie structurelle et exercent des effets synergiques ou inhibiteurs par des interactions hautement interconnectées, formant un réseau complexe de régulation immunitaire. Ces protéines revêtent une importance majeure en immunothérapie, en particulier dans le traitement des hémopathies malignes, ce qui en fait un axe central de recherche.

TIGIT présente plusieurs mécanismes inhibiteurs au niveau des lymphocytes T (La cellule APC du schéma peut aussi être une cellule cancéreuse): 1.TIGIT se lie à CD155 et transmet des signaux inhibiteurs intracellulaires, ce qui réduit directement l’expression du récepteur des lymphocytes T et la signalisation dépendante du récepteur des lymphocytes T. 2.TIGIT se lie à CD155 avec une affinité bien plus élevée que son homologue co-stimulateur CD226, ce qui lui permet de supplanter CD226 dans la liaison à CD155. 3.TIGIT peut également perturber l’homodimérisation de CD226, inhibant ainsi l’activation des lymphocytes T médiée par CD226. 4.TIGIT se lie à CD155 sur les cellules présentatrices d’antigènes , induisant la production d’interleukine-10 et diminuant celle d’interleukine-12, ce qui inhibe indirectement l’activité des lymphocytes T.

Les membres de la famille PVR/nectine sont exprimés sur divers lymphocytes, notamment les cellules NK, les lymphocytes T CD8+, CD4+ et les T régulateurs[69]:

  • TIGIT, DNAM-1 (CD226), CD96 et CD112R sont exprimés sur les lymphocytes T et les cellules NK,
  • Tandis que leurs ligands — CD155, CD112, CD113 et CD111 — sont exprimés sur les cellules présentatrices d’antigènes ou les cellules tumorales.

Les cellules NK jouent un rôle crucial dans l’élimination des tumeurs et la prévention des métastases aux stades précoces du cancer. En tant que cellules effectrices cytolytiques, elles participent à la libération d’antigènes tumoraux, et la régulation de leur fonction par TIGIT influence de manière significative la phase initiale du cycle immunitaire antitumoral[70].

TIGIT, CD155 (PVR), CD96, CD226 et d’autres protéines apparentées partagent des similitudes structurelles et sont collectivement désignées sous le nom de famille CD155 [71]. Contrairement aux interactions classiques entre points de contrôle immunitaires et ligands, qui suivent généralement des relations de type un-à-un ou un-à-plusieurs, TIGIT entretient une relation « plusieurs-à-plusieurs » avec CD226, CD96, CD112 et CD155 [72]. Cela positionne TIGIT au sein d’un réseau régulateur complexe comprenant plusieurs récepteurs (tels que CD96 et CD112R), un récepteur co-stimulateur compétitif (CD226) et plusieurs ligands (tels que CD155 et CD112)[73]. Ce réseau est en partie analogue à la voie CD28/CTLA-4/CD80/CD86, dans laquelle des récepteurs inhibiteurs et co-stimulateurs entrent en compétition pour la liaison aux mêmes ligands[74].

TIGIT

Le TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) ,également connu sous les noms WUCAM, Vstm3, VSIG9, est un membre de la famille PVR/adhésines, appartenant à la superfamille des immunoglobulines[75]. Il se compose d’un domaine extracellulaire de type immunoglobuline variable, d’un domaine transmembranaire de type I et d’un domaine intracellulaire contenant un motif inhibiteur classique basé sur la tyrosine des récepteurs immunitaires ainsi qu’un motif de queue tyrosine des immunoglobulines[76]. TIGIT a été initialement découvert lors d’une étude génique sur l’expression spécifique des lymphocytes T menée par l’équipe de recherche de Genentech. Le gène TIGIT est localisé sur le chromosome 3q13.31 et code une protéine de 244 acides aminés[77],[78].

TIGIT a été décrit comme un marqueur de défaillance des lymphocytes T CD8+ et comme un marqueur caractéristique des lymphocytes T régulateurs dans le microenvironnement tumoral. Une autre caractéristique notable de TIGIT est sa glycosylation dépendant de l'azote[77].Il est admis que TIGIT entre en compétition avec les récepteurs co-stimulateurs CD226 (également appelé DNAM-1) et CD96 sur les lymphocytes T pour la liaison à des ligands tels que CD155, CD112 et CD113 [79]. Le principal ligand de TIGIT est CD155, bien que des expériences d’immunoprécipitation aient montré que CD112 et CD113 peuvent également interagir faiblement avec TIGIT.

Récemment, la nectine-4 a été identifiée comme un nouveau ligand de TIGIT. La nectine-4 se lie à TIGIT avec une affinité similaire à celle de CD155, mais, de manière unique, n’interagit pas avec CD226, CD96 ou CD112 (169). TIGIT, DNAM-1, CD96 et CD112R sont exprimés sur les lymphocytes T et les cellules NK, tandis que leurs ligands respectifs — CD155, CD112, CD113 et CD111 — sont exprimés sur les cellules présentatrices d’antigènes ou les cellules tumorales[80]. CD155 est principalement exprimé sur les cellules dendritiques, les lymphocytes T, les lymphocytes B et les macrophages, tandis que CD112 est largement exprimé dans les tissus hématopoïétiques et non hématopoïétiques, notamment la moelle osseuse, les poumons, le pancréas et les reins. En revanche, l’expression de CD113 est limitée aux tissus non hématopoïétiques, tels que les poumons, le foie, les testicules, les reins et les tissus fœtaux[81].

Anticorps monoclonaux ciblant TIGIT
Nom Utilisation Statut
Tiragolumab Le tiragolumab fait actuellement l’objet de multiples essais cliniques, ciblant principalement divers types de tumeurs solides tels que le cancer du poumon non à petites cellules , le mélanome, le cancer gastrique et le cancer de l’œsophage[82]. Phase III
Vibostolimab Le vibostolimab se lie à TIGIT et bloque l'interaction entre TIGIT et ses ligands (CD112 et CD155). Cette activation aide les lymphocytes T à détruire les cellules tumorales et peut être utilisé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et du mélanome[83]. Phase III
Domvanalimab Le domvanalimab est un anticorps monoclonal ciblant TIGIT. Le domvanalimab bloque la liaison de CD155, présent à la surface des cellules cancéreuses, avec TIGIT à la surface des cellules immunitaires. Cela permet à CD155 de se lier à la protéine DNAM-1, activant ainsi la voie de signalisation immunitaire. Les essais cliniques se sont concentrés sur une thérapie combinée avec l'anticorps monoclonal anti-PD-1 zimberelimab, principalement pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules[84]. Phase II

Famille TIM (T cell/transmembrane, immunoglobulin, and mucin)

Chez l’être humain, la famille TIM comprend TIM-1, TIM-3 et TIM-4, localisés sur le chromosome 5q33.2. Les protéines TIM constituent une classe de glycoprotéines transmembranaires caractérisées par un motif commun. Leur structure comprend cinq régions : un peptide signal, un domaine immunoglobuline, un domaine mucine, un domaine transmembranaire et une queue intracellulaire[85]. À l’exception de TIM-4, les régions intracellulaires de TIM-1, TIM-2 et TIM-3 contiennent des motifs de phosphorylation de la tyrosine qui participent à la transduction du signal transmembranaire.

Les protéines de la famille génique TIM (T cell/transmembrane, immunoglobulin and mucin) ont d’abord attiré l’attention dans le domaine de la virologie en raison de leurs épitopes récepteurs de la phosphatidylsérine, qui jouent un rôle crucial dans l’augmentation de l’entrée virale[86]. Par la suite, de nombreuses données ont montré que cette famille génique est essentielle à la régulation des réponses immunitaires, notamment dans la tolérance immunitaire à la transplantation, l’auto-immunité, les allergies et l’asthme[87].

Les protéines TIM peuvent agir comme une nouvelle famille de récepteurs de la phosphatidylsérine, en se liant à cette molécule clé du signal « Eat me », en médiant l’élimination phagocytaire des cellules apoptotiques et en jouant un rôle crucial dans la régulation de la tolérance immunitaire in vivo tout en maintenant l’homéostasie interne[88]. La structure unique du domaine variable de type immunoglobuline des TIM permet une reconnaissance hautement spécifique du récepteurs de la phosphatidylsérine exposée à la surface des cellules apoptotiques. Des études ont montré que le récepteur de la phosphatidylsérine TIM-4 régule les réponses immunitaires adaptatives in vivo en médiant l’élimination spécifique d’antigène des lymphocytes T apoptotiques[89].

  • TIM-1 est un gène de susceptibilité majeur pour l’asthme et les allergies, exprimé préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires de type 2 , et agit comme une molécule co-stimulatrice efficace de l’activation des lymphocytes T.
  • TIM-3, exprimé à la surface des cellules Th1, se lie à son ligand la galectine-9. Par la voie de liaison TIM-3–galectine-9, il génère des signaux inhibiteurs, induit la mort des lymphocytes T auxiliaires de type 1 et régule négativement la réponse immunitaire des lymphocytes T auxiliaires de type 1 [90].
  • Il a été démontré que TIM-4 exprimé par les cellules présentatrices d’antigènes est un ligand de TIM-1.

L’injection in vivo de protéines de fusion immunoglobuline TIM-1 solubles (TIM-1-Ig) ou de protéines de fusion TIM-4-Ig a entraîné une hyperprolifération des lymphocytes T, et TIM-4-Ig a stimulé in vitro la prolifération des lymphocytes T médiée par CD3 et CD28. Ces données suggèrent que l’interaction TIM-1–TIM-4 participe à la régulation de la prolifération des lymphocytes T[91].

TIM-1

En 2023, une équipe de la Harvard Medical School a identifié TIM-1 comme un point de contrôle immunitaire essentiel dans les lymphocytes B et a étudié des stratégies visant à contourner ce point de contrôle afin d’augmenter le potentiel antitumoral des lymphocytes T. Le ciblage de TIM-1 pour inhiber l’activité des lymphocytes B peut amplifier les réponses antitumorales des lymphocytes T CD8+ et CD4+ et freiner la croissance tumorale. Cette étude identifie TIM-1 comme un point de contrôle immunitaire clé de l’activation des lymphocytes B. TIM-1 module la réponse à l’interféron de type I dans les lymphocytes B, limitant ainsi leur activation, la présentation de l’antigène et la co-stimulation, ce qui souligne le potentiel de TIM-1 comme cible pour renforcer l’immunité antitumorale médiée par les lymphocytes B[92]. Étant donné que TIM-4 est un ligand homologue de TIM-1, il est pertinent d’envisager le rôle de TIM-1 dans la promotion de l’expansion et de la survie des lymphocytes T via son interaction avec TIM-4, ce qui suggère que la voie TIM-1 agit comme un stimulateur naturel de la fonction des lymphocytes T[93].

TIM-3

Structure et ligands de TIM-3 Les protéines TIM constituent une classe de glycoprotéines transmembranaires caractérisées par un motif commun, avec une structure comprenant cinq régions : un peptide signal, une région immunoglobuline, une région mucine, une région transmembranaire et une queue intracellulaire

Le récepteur TIM-3 (T-cell immunoglobulin mucin 3), également connu sous le nom de HAVCR2, est un point de contrôle immunitaire tumoral majeur identifié pour la première fois en 2002. TIM-3 fonctionne comme un point de contrôle immunitaire à régulation négative. Le gène TIM-3 est localisé sur le chromosome 5q33.2, code une protéine de 281 acides aminés et se compose d’une région extracellulaire, d’un domaine transmembranaire unique et d’une queue cytoplasmique C-terminale[94]. TIM-3 appartient à la classe des molécules inhibitrices exprimées à la surface des lymphocytes T, contribuant à l’épuisement des lymphocytes T dans le contexte du cancer et des infections virales chroniques. À l’instar de PD-1 et de CTLA-4, TIM-3 figure parmi les cibles les plus étudiées en immunothérapie. Il a été observé que les patients traités par des anticorps monoclonaux anti-PD-1 ou anti-PD-L1 développent souvent une résistance, et que l’expression de TIM-3 est augmentée en réponse à une résistance adaptative au traitement anti-PD-1 [95].

TIM-3 est exprimé de manière sélective sur les lymphocytes T auxiliaires sécréteurs d’IFN-γ (Th1 et Th17), les lymphocytes T régulateurs, les mastocytes, les cellules dendritiques, les cellules NK, les lymphocytes infiltrant la tumeur, les monocytes, ainsi que sur certaines cellules tumorales telles que celles du mélanome, du cancer gastrique et du lymphome à cellules B[96]. Le mécanisme par lequel TIM-3 agit comme un point de contrôle immunitaire clé repose principalement sur sa capacité à identifier la sous-population la plus dysfonctionnelle de lymphocytes T CD8+ PD-1+ infiltrant la tumeur[97]. Les anticorps bloquant simultanément les voies TIM-3 et PD-1 présentent un effet synergique, renforçant l’inhibition de la croissance tumorale et améliorant la réponse des lymphocytes T CD8+ spécifiques des antigènes tumoraux[98].

Alors que les fibroblastes et les cellules présentatrices d’antigènes exprimant TIM-3 participent à la phagocytose des cellules apoptotiques, les lymphocytes T exprimant TIM-3 se lient à ces cellules sans toutefois les phagocyter. Ces observations suggèrent que les cellules dendritiques, les macrophages et les lymphocytes T exprimant TIM-3 sont capables de détecter les cellules apoptotiques[99]. TIM-3 possède quatre ligands connus : la galectine-9 (Gal-9), la molécule d’adhésion cellulaire carcinoembryonnaire 1 (CEACAM-1), la protéine de haute mobilité du groupe B1 (HMGB1) et la phosphatidylsérine[100].

  • Gal-9, premier ligand identifié, est une protéine de liaison aux glucides qui reconnaît les N-glycanes dans le domaine IgV de TIM-3. L’interaction entre TIM-3 et Gal-9 inhibe l’immunité antitumorale en supprimant l’activité des lymphocytes T, interrompant efficacement les réponses immunitaires de type Th1 par la liaison au domaine IgV de TIM-3 [101].

Des données récentes indiquent une expression accrue de TIM-3 sur les lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans le sang périphérique de patients atteints d’hépatite B aiguë et d’hépatite B chronique[102]. L’augmentation des lymphocytes T TIM-3+ est positivement corrélée aux marqueurs classiques de lésions hépatiques, notamment l’alanine aminotransférase , l’aspartate aminotransférase , la bilirubine totale et le ratio international normalisé. L’expression de TIM-3 est négativement corrélée à l’expression de facteur de transcription et aux niveaux plasmatiques d’interféron gamma. Ces résultats suggèrent que la surexpression de TIM-3 est impliquée dans la progression de l'hépatite B chronique conduisant à une infection persistante par le virus de l’hépatite B.

TIM-3 figure parmi les cibles les plus largement étudiées en immunothérapie. Cependant, aucun médicament ciblant TIM-3 n’est actuellement approuvé ou commercialisé dans le monde.

Famille des protéines régulatrices du signal (Signal regulatory protein SIRP)

Les protéines régulatrices du signal constituent une famille de récepteurs de signalisation présents à la surface cellulaire, composée de cinq membres : SIRPα, SIRPβ1, SIRPγ, SIRPβ2 et SIRPδ[103]. Ces récepteurs présentent une expression différentielle dans les leucocytes et le système nerveux central, avec une expression prédominante à la surface des cellules myéloïdes, telles que les monocytes, les macrophages, les granulocytes et les cellules dendritiques myéloïdes chez l’être humain[103]. Les SIRP sont également exprimées dans certaines cellules cancéreuses et dans des cellules neuronales du système nerveux. Parmi tous les membres, SIRPα se distingue en tant que protéine de point de contrôle immunitaire présentant la plus forte affinité de liaison pour CD47 [104]. Sur le plan structurel, les SIRP appartiennent à la superfamille des immunoglobulines. Elles sont caractérisées par un domaine extracellulaire N-terminal comportant trois boucles de type Ig liées par des cystéines, un domaine transmembranaire unique et un domaine intracellulaire C-terminal[105]. Le domaine intracellulaire C-terminal de la sous-famille SIRPα contient une séquence relativement longue (110 acides aminés chez SIRPα) comprenant quatre résidus de tyrosine formant deux motifs inhibiteurs basés sur la tyrosine (ITIM)[106].

SIRPα

Effets de SIRPα dépend du type cellulaire. Macrophages / Myéloïdes Inhibition – protège les cellules tumorales (signal « don't-eat-me »).Cellules tumorales Sensibilisation aux immunothérapies anti-PD-1 – favorise l’immunité anti-tumorale

SIRPα (également connue sous les noms PTPNS1, SHPS-1, CD172a et P84) est connue pour sa capacité à se lier à CD47. SIRPα est une protéine transmembranaire dont la région extracellulaire est constituée de trois domaines structuraux de type immunoglobuline et dont la région cytoplasmique contient des motifs inhibiteurs ITIM permettant le recrutement des phosphatases tyrosine SHP-1 et SHP-2 [107]. SIRPα est particulièrement abondante dans les cellules myéloïdes telles que les macrophages et les cellules dendritiques[108], et exprimée à un niveau plus faible dans les lymphocytes T, B, NK et NKT.

SIRPα inhibe la phagocytose des macrophages en interagissant avec son ligand CD47, une molécule de signalisation immunosuppressive clé impliquée dans l’échappement immunitaire des cellules tumorales. CD47 est généralement surexprimée à la surface des cellules malignes afin d’envoyer un signal « ne me mangez pas » aux cellules immunitaires, permettant ainsi de maintenir la tolérance immunitaire des cellules non malignes dans des conditions physiologiques[109]. Cependant, ce mécanisme peut être détourné pour favoriser la survie des cellules cancéreuses. Dans de nombreux cancers, la liaison CD47–SIRPα déclenche des voies de signalisation inhibitrices empêchant la phagocytose des cellules tumorales par les macrophages[110].

Une étude de 2022 menée au MD Anderson Cancer Center a mis en évidence le rôle dual de SIRPα dans le traitement du cancer. L’analyse de 60 gènes immuno-oncologiques chez des patients atteints de mélanome a révélé que des niveaux élevés de SIRPα dans les cellules tumorales étaient associés à une meilleure réponse aux thérapies anti-PD-1 et à de meilleurs pronostics pour les patients — à l’opposé de son rôle immunosuppresseur classique dans les macrophages. La protéomique unicellulaire a confirmé que cette surexpression provenait des cellules tumorales plutôt que des macrophages, améliorant ainsi la cytotoxicité des lymphocytes T contre la tumeur. Ces résultats suggèrent que lorsque SIRPα est exprimée par les cellules tumorales, elle pourrait accroître la sensibilité à l’immunothérapie, tandis que lorsqu’elle est exprimée par les macrophages, elle conserve son rôle inhibiteur. Par ailleurs, les anticorps ciblant SIRPα montrent un potentiel thérapeutique plus sûr, nécessitant des doses plus faibles pour bloquer l’interaction CD47–SIRPα sans provoquer d’effets hématologiques graves[111].

Les études ci-dessus démontrent que la même cible peut exercer des effets opposés selon le type cellulaire, positionnant SIRPα comme une cible particulièrement prometteuse en raison de ses effets immunitaires bidirectionnels.Les anticorps ciblant SIRPα sont considérés comme plus sûrs, car SIRPα est principalement exprimée sur les cellules myéloïdes. Une faible dose d’anticorps anti-SIRPα suffit à bloquer la voie CD47–SIRPα dans les cellules tumorales sans entraîner de destruction des érythrocytes ni provoquer d’effets indésirables hématologiques. Cette spécificité fait des anticorps ciblant SIRPα une alternative potentiellement plus sûre en immunothérapie anticancéreuse[112].

Superfamille du facteur de nécrose tumorale

La superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNFSF) regroupe des protéines partageant des domaines d’homologie TNF à l’extrémité C-terminale et formant une structure trimérique[113]. Les ligands de la superfamille du facteur de nécrose tumorale peuvent se lier aux membres de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFRSF), régulant ainsi une variété de processus cellulaires, notamment les réponses immunitaires, l’inflammation, la prolifération cellulaire, la différenciation et l’apoptose[114]. Le système TNFSF/TNFRSF comprend 19 ligands et 29 récepteurs, certains ligands pouvant se lier à plusieurs récepteurs et certains récepteurs pouvant interagir avec plusieurs ligands. Ce partage ligand–récepteur crée un vaste réseau de communication facilitant la régulation de réponses cellulaires complexes[115].

Après une stimulation antigénique, les lymphocytes T reçoivent des signaux via plusieurs membres de la TNFRSF (OX40, GITR, DR3, CD27 et 4-1BB), ce qui favorise la différenciation des lymphocytes T folliculaires auxiliaires, régulant les réponses en anticorps et l’expression de cytokines liées à l’histopathologie. Les cellules présentatrices d'antigène, cellules dendritiques et macrophages renforcent la réponse des lymphocytes T grâce au signal CD40, augmentant l’expression du complexe majeur d'histiocompatibilité, des ligands co-stimulateurs et des cytokines inflammatoires. Par ailleurs, des signaux inverses transmis via des ligands membranaires de la superfamille du facteur de nécrose tumorale sur les cellules dendritiques, macrophages et lymphocytes B favorisent la production de cytokines inflammatoires et soutiennent la différenciation des lymphocytes B[116].

OX40

4-1BB

Inhibiteurs de point de contrôle par type cellulaire et mécanismes de résistance

Résumé des différents points de contrôles des cellules immunitaires et tumorales

Pour échapper à la surveillance et à la destruction du système immunitaire, les cellules tumorales peuvent produire un grand nombre de protéines de point de contrôle immunitaire pour rendre le système immunitaire incapable de reconnaître les tissus tumoraux[117]. Les inhibiteurs de point de contrôle ciblent différents types de cellules et ont produit des résultats thérapeutiques et une cytotoxicité différents dans des études récentes[118],[119].

Inhibiteurs de point de contrôle des cellules immunitaires

Lymphocyte T cytotoxique

La protéine PD-1 est une protéine transmembranaire inhibitrice exprimée principalement à la surface de la membrane des lymphocytes T et constitue le point de contrôle immunitaire le plus associé aux lymphocytes T. Sa fonction physiologique principale est de se lier au ligand PD-L1 ou PD-L2 pour inhiber la fonction immunotoxique des cellules T, puis de reconnaître les cellules tissulaires normales de l’organisme pour les empêcher de subir des dommages toxiques[120]. Néanmoins, sous l'influence de nombreux environnements inflammatoires anormaux dans le microenvironnement tumoral et de la surexpression anormale du ligand PD-1 dans les cellules tumorales, l'expression du récepteur PD-1 dans les cellules T effectrices est significativement augmentée entrainant une défaillance des cellules T effectrices. L’activation de la voie de signalisation PD-1 peut transformer les lymphocytes T effecteurs en lymphocytes T régulateurs, entraînant une altération des réponses immunitaires antitumorales[121],[122].

Des chercheurs ont découvert que la liaison de PD-1 et PD-L1 peut mobiliser la phosphatase inhibitrice SHP2 dans les cellules T pour déphosphoryler la molécule de signalisation proximale du récepteur des lymphocytes T, réduisant ainsi la reconnaissance antigénique et provoquant la fuite immunitaire des cellules tumorales[123]. Plus important encore, PD-1 peut inhiber indirectement la fonction des facteurs effecteurs produits par la transduction du récepteur des lymphocytes T[124].

En se liant à son ligand la galectine-9, la protéine TIM-3 peut en outre induire l'apoptose ou inhiber la différenciation des cellules T effectrices, réguler négativement la réponse immunitaire et ainsi induire une tolérance immunitaire[125]. De plus, la protéine TIM-3 a un effet régulateur sur les cellules cellules dendritiques , qui bloquent le potentiel de l'immunité antitumorale en modulant l'activation de l'inflammasome[126]. Le développement d’un anticorps TIM-3 offre une autre option pour les cibles de points de contrôle immunitaires ciblant les lymphocytes T, et même les cellules présentatrices d'antigènes, et peut être combiné avec un traitement par inhibiteur de PD-1 pour stimuler de manière synergique l’activation immunitaire des lymphocytes T. Les premiers essais cliniques réalisés avec le sabatolimab (inhibiteur de TIM-3)seul ou avec un anti PD1 (spartalizumab) ont montré une bonne tolérances et une certaine activité anti-tumorale[127].

Macrophages

Les macrophages sont des cellules du système immunitaire inné, détectant à tout moment les signaux d’activation et d’inhibition pour initier la phagocytose et la sécrétion de cytokines[125]. Les macrophages associés aux tumeurs sont les cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral, les macrophages jouent un rôle primordial dans l'apparition et le développement du cancer, ainsi que dans l'invasion et les métastases[128]. Sous l’influence des cellules tumorales, les macrophages associés à la tumeur non seulement ne parviennent pas à inhiber la croissance tumorale, mais favorisent également la progression du cancer en raison de leur phénotype inflammatoire et de la libération de facteurs associés[129].

La protéine SIRPα (Signal regulatory protein α ) est un récepteur inhibiteur contenant plusieurs motifs d’activation des récepteurs immuns basé sur la tyrosine (ITAM), qui sont principalement exprimés à la surface des cellules présentatrices d'antigènes, tels que les macrophages[130]. Le ligand de TIM-3, CD47, agit comme un signal « ne me mange pas » qui protège les cellules saines contre la phagocytose par les macrophages ; les cellules hématopoïétiques dépourvues de CD47 sont rapidement englouties par les macrophages et déclenchent l'activation des cellules dendritiques[131]. Cependant, CD47 est fortement exprimé à la surface des cellules tumorales, ce qui sert de mécanisme pour échapper à l’immunodétection. Lorsque SIRPα se lie au ligand CD47, SIRPα est phosphorylé puis recrute les phosphatases SHP-1 et SHP-2, qui inhibent la phagocytose et l'activité fonctionnelle des macrophages[132].

Inhibiteurs de point de contrôle des cellules tumorales

Efficacité

Ils sont utilisés le plus souvent en combinaison, avec une chimiothérapie classique, avec une thérapie ciblée, une radiothérapie ou d'autres immunomodulateurs.

Les résultats d'une méta-analyse en 2019 montrent que ce type d'immunothérapie permet d'obtenir une réponse durable chez 2,3 fois plus de patients que les autres thérapies comme la chimiothérapie, 25 % des patients traités ayant une réponse prolongée[133].

Plusieurs facteurs accroissent la probabilité d'efficacité de ce type de traitement : le taux de mutation sur l'ADN tumoral[134], l'infiltration tumorale en lymphocytes CD4[135]. D'autres accroissent la résistance à ce type de médicaments, imposant l'utilisation d'associations, dont des mutations sur certains gènes (par exemple sur le FGFR3, KRAS, ou le LKB1)[135].

Effets indésirables

Mécanismes inflammatoires

Des effets indésirables immunologiques peuvent être causés par l'utilisation des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. La modification de l'inhibition des points de contrôle peut avoir divers effets sur la plupart des systèmes du corps, notamment une inflammation de différentes parties du corps. Le mécanisme précis est inconnu, mais diffère à certains égards en fonction de la molécule ciblée[136]. L'atteinte cardiaque est rare mais grave[137].

Il semble y avoir une association intime entre l'auto-immunité avec les évènements indésirables liés au point de contrôle immunitaire et l'effet antitumoral des inhibiteurs de point de contrôle[138]. Les toxicités de grade 3 ou plus entraîne un meilleur taux de réponse global, mais baisse la survie globale[138]. Les femmes recevant une immunothérapie présentent un risque accru d'effets secondaires graves de 50 % par rapport aux hommes[139].

Maladie hyperprogressive : un résultat inattendu de la thérapie par inhibiteur de point de contrôle

Parmi les non-répondeurs aux traitements, il est possible d'identifier une population de patients, dont le pourcentage peut varier de 4 à 29 % selon différentes études[140], qui connaissent une augmentation extrêmement rapide de la croissance tumorale et de la propagation métastatique après l'administration d'inhibiteur de point de contrôle qui, pour cette raison, a été appelée maladie hyperprogressive. La maladie hyperprogressive représente un schéma de progression complètement différent et n’est pas superposable à la maladie évolutive conventionnelle. L'un des premiers indices sur l'existence de l'HDP a été fourni par les observations de chercheurs, qui ont décrit un patient atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules caractérisé par une accélération de la croissance tumorale au cours d'un traitement anti-PD-1 [141]. En 2017, la première description systématique et une définition claire de la maladie hyperprogressive a été faite[142]. La maladie hyperprogressive est une progression tumorale avec une augmentation minimale de deux fois du taux de croissance tumorale après le début du traitement par rapport au taux de croissance tumorale préthérapeutique, cette définition a été établi par le chercheur Champiat[142]. Ce chercheur a étudié 218 patients atteints de différents types de cancers ont été traités en monothérapie par des anticorps anti-PD1 ou anti-PD-L1. Parmi les 131 patients évaluables pour l'analyse, 12 d'entre eux, représentant 24 % des patients diagnostiqués avec une progression de la maladie, ont été classés comme ayant une maladie hyperprogressive. De plus, l’analyse de survie a démontré que, par rapport aux patients présentant une réponse complète ou partielle, les patients présentant une maladie hyperprogressive étaient caractérisés par un nombre de décès 25,94 fois plus élevé. Une autre découverte importante était que la maladie hyperprogressive ne se limitait pas à un histotype spécifique de tumeur mais impliquait un large spectre de cancers. La publication pionnière de Champiat et al. a ensuite été étayé et corroboré par d’autres études cliniques.

La maladie hyperprogressive n’ayant été portée à l’attention de la communauté scientifique que récemment, de nombreux aspects doivent être clarifiés et font encore l’objet de débats. Premièrement, il n’existe aucune directive internationalement acceptée pour identifier les patients atteints de maladie hyperprogressive, et chaque groupe de recherche utilise ses propres critères basés sur des paramètres radiologiques ou cliniques. Par exemple, les critères décrits dans[142] ont été rendus plus stricts dans un article ultérieur publié par le même groupe de recherche. En effet, les auteurs ont défini la maladie hyperprogressive comme une maladie avec une différence entre taux de croissance tumorale sous traitement et un taux de croissance tumorale pré-thérapie) supérieur à 50 %[143]. Un autre exemple de définition radiologique de la maladie hyperprogressive a été fourni par d'autres chercheurs , qui ont considéré la cinétique de croissance tumorale, définie comme la différence de la somme des plus grands diamètres des lésions cibles par unité de temps. Un taux de cinétique de croissance tumorale supérieur ou égal à 2( le rapport entre la cinétique de croissance tumorale sous traitement et la cinétique de croissance tumorale avant le traitement) était un indicateur de maladie hyperprogressive[144]. L’un des principaux inconvénients des critères basés sur les évaluations radiologiques est que les tomodensitométries préalables ne sont pas toujours disponibles, en particulier dans le cas d’un traitement de première intention. Par conséquent, d’autres études ont fourni des définitions de la maladie ^rogressive en tenant également compte des paramètres cliniques. Par exemple, dans une classification de la maladie hyperprogressive, a été pris en compte le délai d'échec du traitement , défini comme le temps écoulé entre le début du traitement et son arrêt pour quelque raison que ce soit. Dans leurs travaux, ils ont décrit la maladie hyperprogressive comme une pathologie caractérisée par un délai d'échec du traitement inférieur à 2 mois, une augmentation de plus de 50 % de la charge tumorale par rapport à l’imagerie préthérapeutique et une augmentation de plus de deux fois du rythme de progression[144].

Compte tenu de l’existence de plusieurs définitions alternatives de la maladie hyperprogressive[145], il s’ensuit que le pourcentage de patients atteint de maladie hyperprogressive peut varier considérablement selon les différentes études (de 4 à 29 % des patients traités par inhibiteur). Surmonter ces différences est nécessaire pour faciliter l'interprétation des données obtenues à partir de différentes études cliniques et pour commencer des analyses épidémiologiques rigoureuses dans ce domaine et, surtout, pour identifier d'éventuels marqueurs prédictifs de la maladie hyperprogressive qui, à ce jour, ne sont pas disponibles. La découverte de marqueurs prédictifs possibles suit deux voies différentes : l'étude de l'hôte ou de la tumeur[145],[146]. La première se concentre sur les caractéristiques générales du patient, telles que l’âge, le sexe, l’exposition antérieure à d’autres thérapies, ou sur le système immunitaire de l’hôte, comme la présence d’une population spécifique de cellules immunitaires infiltrant la tumeur ou circulant. Ce dernier vise à analyser les caractéristiques intrinsèques de la tumeur, telles que les altérations génétiques spécifiques, l'instabilité chromosomique et la charge mutationnelle de la tumeur. Deuxièmement, à ce jour, les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de l’apparition de la maladie hyperprogressive ne sont pas connus. Depuis 2017, de nombreuses hypothèses et spéculations ont été avancées pour fournir une explication tout à fait convaincante de cet effet extrêmement négatif associé à la thérapie inhibitrice.

Les patients concernés par ce problème semblent porter une altération génétique rare (copies supplémentaires des gènes de lutte contre le cancer MDM2 ou MDM4). Un même phénomène est observé chez certaines souris de laboratoire « dont les tumeurs progressent rapidement après un traitement avec une immunothérapie »[147]

Des chercheurs de l'Institut Gustave Roussy de Villejuif (France) ont lancé une étude systématique de la croissance tumorale chez leurs patients et conclu en que sur 131 personnes ayant reçu des thérapies anti-PD-1, 9 % ont été victimes d'une « hyperprogression » de leur tumeur (plus souvent chez des plus de 65 ans)[147]. Le , Kurzrock et ses collègues confirment le phénomène : chez 155 personnes traitées avec des inhibiteurs de la PD-1 et d'autres immunothérapie, six patients présentaient des copies supplémentaires de MDM2 ou MDM4 et 10 présentaient des mutations du gène EGFR (associé au cancer). Il ne semblait pas dans ce cas y avoir de corrélation entre l'âge et une aggravation rapide de la maladie mais, chez quatre des patients ayant des gènes MDM2 ou MDM4 supplémentaires et chez deux des personnes atteintes de mutations EGFR, les tumeurs ont rapidement grossi lors du traitement[147].

Une hypothèse est que chez ces patients uniquement, le traitement libérerait des « facteurs de croissance » de tumeurs, pour des raisons qui restent alors à comprendre[147].

La maladie hyperprogressivereprésente un problème sérieux à l'ère de l'immunothérapie pour différentes raisons : (i) elle implique un large spectre de cancers et n'est pas limitée à un histotype tumoral particulier ; (ii) il n’existe pas de définition univoque du HPD ; (iii) aucun marqueur prédictif fiable n'a encore été identifié ; et (iv) les mécanismes cellulaires et moléculaires restent encore flous malgré plusieurs études apportant des suggestions et hypothèses intéressantes[148].

Divers

Leur découverte a fait l'objet d'un Prix Nobel de physiologie ou médecine décerné en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo.

Sources de l'article

  • Cet article est une traduction incomplète de Lao Y, Shen D, Zhang W, He R, Jiang M. Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Therapy—How to Overcome Drug Resistance? Cancers. 2022; 14(15):3575. https://doi.org/10.3390/cancers14153575 paru sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International
  • Pour la partie des effets secondaires Camelliti, S., Le Noci, V., Bianchi, F. et al. Mechanisms of hyperprogressive disease after immune checkpoint inhibitor therapy: what we (don’t) know. J Exp Clin Cancer Res 39, 236 (2020). https://doi.org/10.1186/s13046-020-01721-9 paru sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International

Notes et références

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Voir aussi

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