Inotuzumab ozogamicine

Inotuzumab ozogamicine
Image illustrative de l’article Inotuzumab ozogamicine
Informations générales
Princeps Besponsa
Classe Anticorps monoclonal conjugué
Forme Poudre lyophilisée
Administration Intraveineuse
Dosage 1 mg
Apparence Poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Laboratoire génériques Pfizer
Statut légal
Statut légal Rx-only (États-Unis), POM (Royaume-Uni), S4 (Australie)
Données pharmacocinétiques
Liaison protéique 97% (agent cytotoxique)
Demi-vie d’élim. 12,3 jours
Considérations thérapeutiques
Grossesse Catégorie D (Australie)
Précautions Risque de toxicité hépatique, y compris la maladie veino-occlusive hépatique (VOD)
Données physico-chimiques
Formule brute C6518H10002N1738O2036S42
Identification
No CAS 635715-01-4
Code ATC L01XC26
DrugBank DB05889

L'Inotuzumab ozogamicine, commercialisé sous le nom de marque Besponsa, est un médicament conjugué anticorps-médicament utilisé pour traiter la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rechute ou réfractaire[1],[2]. Il est administré par perfusion intraveineuse[1],[2].

Le médicament consiste en un anticorps monoclonal humanisé IgG4 dirigé contre CD22 (inotuzumab), lié à un agent cytotoxique de la classe des calicheamicines appelé ozogamicin[3] via une liaison acido-labile.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis le considère comme un médicament de première classe[4].

Mode d'action

L'antigène CD22, une sialoglycoprotéine transmembranaire de type I de 135 kDa, est présent dans le cytoplasme de presque toutes les cellules de la lignée B et est spécifiquement exprimé sur les cellules B. L'antigène CD22 est principalement exprimé sur les cellules B IgM+ IgD+. La liaison de l'inotuzumab ozogamicine aux cellules tumorales exprimant le CD22 déclenche l'endocytose du complexe conduisant à l'hydrolyse de la jonction N-acétyl-γ-calichéamicine diméthylhydrazide. L'activation de la N-acétyl-γ-calichéamicine diméthylhydrazide induit des cassures double-brin de l'ADN, entraînant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire[5]. L'inotuzumab ozogamicine joue un rôle crucial dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique en ciblant les cellules cancéreuses exprimant anormalement le CD22, induisant ainsi l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose[6].

Utilisation médicale

L'inotuzumab ozogamicin est utilisé pour traiter la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rechute ou réfractaire[1],[2].

En , la FDA approuve l'inotuzumab ozogamicin pour le traitement des enfants âgés d'un an et plus atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B CD22-positifs en rechute ou réfractaire[7].

Effets indésirables

L'étiquette de la FDA pour l'utilisation de l'inotuzumab ozogamicin comporte un avertissement encadré concernant le risque de toxicité hépatique, en particulier la maladie veino-occlusive hépatique (VOD), qui s'avère fatale chez certaines personnes[8]. Le risque est plus élevé chez les personnes qui prennent le médicament avant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et plus de personnes meurent après une HSCT suivant un traitement avec ce médicament que celles qui subissent une HSCT avec d'autres chimiothérapies. Le risque augmente avec le nombre de cycles de traitement avec l'inotuzumab ozogamicin[2].

Les réactions indésirables graves les plus fréquentes chez les personnes prenant le médicament dans l'essai clinique ayant conduit à son approbation sont les infections (23 %), la perte de neutrophiles avec fièvre (11 %), les hémorragies (5 %), les douleurs abdominales (3 %), la fièvre (3 %), la VOD (2 %) et la fatigue (2 %)[1].

Plus de 20 % des personnes présentent les réactions indésirables suivantes : perte de plaquettes (51 %), perte de neutrophiles (49 %), infections (48 %), anémie (36 %), leucopénie (35 %), fatigue (35 %), hémorragies (33 %), fièvre (32 %), nausées (31 %), maux de tête (28 %), perte de neutrophiles avec fièvre (26 %), transaminases élevées (26 %), douleurs abdominales (23 %) et jaunisse (21 %).[réf. nécessaire]

Entre 10 % et 20 % des personnes présentent également une perte d'appétit, des vomissements, des diarrhées, des aphtes, de la constipation, des frissons et des réactions au site d'injection[1].

Dans les études sur les animaux enceintes, le médicament cause des dommages au fœtus à des doses inférieures à celles utilisées en clinique, et donc le médicament n'est pas testé chez les femmes enceintes[1].

Pharmacologie

La composante anticorps de l'inotuzumab ozogamicin se lie aux récepteurs CD22, qui sont principalement exprimés sur les cellules B. Le conjugué entier est ensuite internalisé dans la cellule, où l'ozogamicin est clivé de l'anticorps par l'environnement acide du lysosome[9]. L'ozogamicin finit par atteindre le noyau cellulaire où il casse l'ADN, provoquant la mort de la cellule[1].

Chimie

L'inotuzumab ozogamicin consiste en l'anticorps monoclonal humanisé inotuzumab (dirigé contre CD22), lié à un agent cytotoxique de la classe des calicheamicines appelé ozogamicin[3],[10]. L'ozogamicin est le N-acétyl-gamma-calicheamicin diméthylhydrazide[1]. Il inclut le même lien, appelé "AcBut", et la même toxine que le gemtuzumab ozogamicine, qui résulte de la même collaboration[11]. Le lien est un acide carboxylique contenant un carbonyle[12]. L'anticorps, initialement appelé G5/44, est créé en greffant les régions déterminant la complémentarité et certains résidus du cadre de lecture de l'anticorps monoclonal murin anti-CD22 m5/44, sur des cadres accepteurs humains[13].

Histoire

L'inotuzumab ozogamicin est découvert par des scientifiques collaborant chez Celltech et Wyeth, et il est développé par Pfizer qui acquiert Wyeth. Celltech et Wyeth entament une collaboration en 1991 pour développer des conjugués anticorps-médicament[14].

La partie anticorps humanisé est générée chez Celltech et l'ADN qui l'encode est transfecté dans des cellules CHO, qui sont envoyées à Wyeth, où les chimistes expriment et purifient les anticorps et les conjuguent avec le lien à la cytotoxine ; le travail est publié en 2004[13]. Celltech est acquis par UCB en 2004[15] et Wyeth est acquis par Pfizer en 2009[16].

En , un essai de phase III chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) agressif CD22+ en rechute ou réfractaire qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie intensive à haute dose est interrompu pour futilité.

En , la FDA approuve l'inotuzumab ozogamicin pour le traitement des enfants âgés d'un an et plus atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B CD22-positifs en rechute ou réfractaire[7]. L'efficacité est évaluée dans une étude multicentrique, à bras unique, ouverte, chez 53 participants pédiatriques âgés d'un an et plus atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B CD22-positifs en rechute ou réfractaire[7]. Deux niveaux de dose sont évalués--une dose initiale de 1,4 mg/m2/cycle chez 12 participants et 1,8 mg/m2/cycle chez 41 participants[7]. Les prémédications incluent la méthylprednisolone 1 mg/kg (maximum de 50 mg), un antipyrétique et un antihistaminique[7]. Les participants reçoivent une médiane de 2 cycles de traitement (plage : 1 à 4 cycles)[7]. La demande bénéficie des désignations revue prioritaire et médicament orphelin[7].

Évaluation

L'inotuzumab ozogamicine semble être une mesure de sauvetage efficace pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique avancée, permettant à davantage de patients de bénéficier d'une greffe de cellules souches et d'atteindre une survie à long terme[17]. Un essai de phase III de l'inotuzumab ozogamicine dans la leucémie aiguë lymphoblastique en rechute/réfractaire a été achevé. Dans cette étude, les patients traités par inotuzumab ozogamicine ont présenté des taux de rémission compléte significativement plus élevés, une charge de maladie en rémission plus faible et une durée de rémission plus longue par rapport au groupe traité par chimiothérapie standard[18]. Par ailleurs, les patients traités par inotuzumab ozogamicine ont montré une amélioration des résultats cliniques et de la qualité de vie[19].

Un essai multicentrique, parallèle, ouvert de phase III a été mené pour évaluer l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique récidivante/réfractaire. Les résultats ont indiqué un taux plus élevé de rémission complète ou de rémission complète avec récupération hématologique incomplète dans le groupe inotuzumab ozogamicine par rapport au groupe traitement standard. La survie globale médiane était de 7,7 mois dans le groupe inotuzumab ozogamicine et de 6,2 mois dans le groupe traitement standard. Dans une étude évaluant l'activité antitumorale et la sécurité de l'inotuzumab ozogamicine pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique CD22-positive en rechute/réfractaire, les résultats ont montré que l'ensemble des patients traités présentait une survie sans progression médiane de 3,9 mois et une survie globale médiane de 7,4 mois. Les événements indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, comprenaient la neutropénie (28 %), l'augmentation de l'AST (26 %), les nausées (21 %), les vomissements (17 %), la fatigue (15 %) et la neutropénie fébrile (15 %)[20].

La détection de la maladie résiduelle mesurable se distingue comme un prédicteur significatif de rechute dans la leucémie aiguë lymphoblastique. Dans une étude de phase II évaluant l'inotuzumab ozogamicine pour le traitement palliatif de la maladie résiduelle mesurable dans la leucémie aiguë lymphoblastique, les résultats ont indiqué un taux de réponse de 69 %, conduisant à la négativité de la maladie résiduelle mesurable. Le taux de survie sans rechute à 2 ans pour l'ensemble de la cohorte était de 54 %, et le taux de survie globale à 2 ans était de 60 %. La plupart des événements indésirables étaient de faible grade. En conséquence, l'inotuzumab ozogamicine démontre des taux de survie favorables, une négativité de la maladie résiduelle mesurable et une sécurité satisfaisante pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique avec positivité de la maladie résiduelle mesurable[21].

Société et culture

Statut légal

En 2017, l'inotuzumab ozogamicin est approuvé par la Commission européenne et la FDA pour le traitement des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B CD22-positifs en rechute ou réfractaire sous le nom de marque Besponsa (Pfizer/Wyeth)[1],[2].

Références

  1. « Besponsa 1 mg powder for concentrate for solution for infusion », UK Electronic Medicines Compendium, (consulté le )
  2. « Besponsa- inotuzumab ozogamicin injection, powder, lyophilized, for solution », sur DailyMed, (consulté le )
  3. Ricart AD, « Antibody-drug conjugates of calicheamicin derivative: gemtuzumab ozogamicin and inotuzumab ozogamicin », Clinical Cancer Research, vol. 17, no 20,‎ , p. 6417–6427 (PMID 22003069, DOI 10.1158/1078-0432.ccr-11-0486 Accès libre)
  4. ↑ (en) New Drug Therapy Approvals 2017 (rapport), (lire en ligne, consulté le ) [PDF]
  5. ↑ (en) Yvette N. Lamb, « Inotuzumab Ozogamicin: First Global Approval », Drugs, vol. 77, no 14,‎ , p. 1603–1610 (ISSN 1179-1950, DOI 10.1007/s40265-017-0802-5, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ Thomas X. Profile of inotuzumab ozogamicin and its potential in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Blood Lymphatic Cancer: Targets Therapy 2014, 2014:1.
  7. « FDA approves inotuzumab ozogamicin for pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia », sur U.S. Food and Drug Administration, (consulté le ) Cet article reprend du texte de cette source, qui est dans le domaine public.
  8. ↑ Xiaochuan Yang, « Inotuzumab Ozogamicin is an Effective Salvage Therapy in Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia with High- Risk Molecular Features, Including Tp53 Loss », (DOI 10.26226/morressier.5ebc261fffea6f735881a254, S2CID 242875059, consulté le )
  9. ↑ « Inotuzumab ozogamicin (CMC-544) », ADC Review,
  10. ↑ « Recommended INN: List 54 », WHO Drug Information, vol. 19, no 3,‎ (lire en ligne)
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  13. DiJoseph JF, Armellino DC, Boghaert ER, Khandke K, Dougher MM, Sridharan L, Kunz A, Hamann PR, Gorovits B, Udata C, Moran JK, Popplewell AG, Stephens S, Frost P, Damle NK, « Antibody-targeted chemotherapy with CMC-544: a CD22-targeted immunoconjugate of calicheamicin for the treatment of B-lymphoid malignancies », Blood, vol. 103, no 5,‎ , p. 1807–1814 (PMID 14615373, DOI 10.1182/blood-2003-07-2466 Accès libre)
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  15. ↑ « Celltech sold to Belgian firm in £1.5bn deal », The Guardian,‎ (lire en ligne)
  16. ↑ Sorkin AR, Wilson D, « Pfizer Agrees to Pay $68 Billion for Rival Drug Maker Wyeth », The New York Times,‎ (lire en ligne)
  17. ↑ (en) Xavier Thomas, « Inotuzumab ozogamicin in the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia », Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 21, no 6,‎ , p. 871–878 (ISSN 1354-3784 et 1744-7658, DOI 10.1517/13543784.2012.679359, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) Hagop M. Kantarjian, Daniel J. DeAngelo, Matthias Stelljes et Giovanni Martinelli, « Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia », New England Journal of Medicine, vol. 375, no 8,‎ , p. 740–753 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1509277, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Hagop M. Kantarjian, Yun Su, Elias J. Jabbour et Helen Bhattacharyya, « Patient‐reported outcomes from a phase 3 randomized controlled trial of inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia », Cancer, vol. 124, no 10,‎ , p. 2151–2160 (ISSN 0008-543X et 1097-0142, DOI 10.1002/cncr.31317, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Daniel J. DeAngelo, Wendy Stock, Anthony S. Stein et Andrei Shustov, « Inotuzumab ozogamicin in adults with relapsed or refractory CD22-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 study », Blood Advances, vol. 1, no 15,‎ , p. 1167–1180 (ISSN 2473-9529 et 2473-9537, PMID 29296758, PMCID 5728308, DOI 10.1182/bloodadvances.2016001925, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ (en) Elias Jabbour, Fadi G. Haddad, Nicholas J. Short et Jayastu Senapati, « Phase 2 study of inotuzumab ozogamicin for measurable residual disease in acute lymphoblastic leukemia in remission », Blood, vol. 143, no 5,‎ , p. 417–421 (ISSN 0006-4971 et 1528-0020, DOI 10.1182/blood.2023022330, lire en ligne, consulté le )

Bibliographie

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