Lymphocytose monoclonale à cellule B

La lymphocytose monoclonale B (monoclonal B-cell lymphocytosis ou MBL) est défini comme une population monoclonale de lymphocytes B présentant un phénotype de leucémie lymphoïde chronique, comptant moins de 5 × 10⁹ cellules par litre dans le sang périphérique, et persistant pendant au moins trois mois sans adénopathie, d’organomégalie, de cytopénie ou d’atteinte extramédullaire [1]. On distingue deux formes :

  • La lymphocytose monoclonale B à faible taux, lorsque la concentration est inférieure à 0,5 × 10⁹ cellules B monoclonales/litre,
  • La lymphocytose monoclonale B à taux élevé, au-delà de ce seuil [2].

La lymphocytose monoclonale à cellule B est un des état précancéreux vers la leucémie lymphoïde chronique, comme l'hématopoïèse clonale vers la leucémie myéloïde chronique ou la gammapathie monoclonale de signification indéterminée vers le myélome.

Deux grandes études de référence, menées par le consortium GEC (Genetic Epidemiology of CLL) et la Mayo Clinic, ont permis de mieux comprendre la fréquence du de la lymphocytose monoclonale B. Dans la cohorte du GEC, incluant 1045 membres de 310 familles avec au moins deux cas de leucémie lymphoïde chronique, 22 % des participants présentaient une lymphocytose monoclonale B [3]. Chez les sujets atteints de lymphocytose monoclonale B à faible taux à faible taux, l’incidence cumulée sur cinq ans était de 5,7 %, avec une progression annuelle vers la leucémie lymphoïde chronique estimée à 1,1 %. Dans la cohorte de la Mayo Clinic, sur plus de 10 000 personnes âgées de 40 ans et plus, 17 % présentaient une lymphocytose monoclonale B, et l’incidence cumulée de cancers lymphoïdes sur 5 ans atteignait 2,7 % [4].

Facteurs génétiques

Des travaux récents indiquent que des facteurs héréditaires influencent à la fois l’apparition de la lymphocytose clonale B et sa progression vers la leucémie lymphoïde chronique. Un score de risque polygénique intégrant 41 polymorphismes nucléotidiques simples de susceptibilité à la leucémie lymphoïde chronique a montré une augmentation d’environ 2,5 fois du risque de leucémie lymphoïde chronique, ainsi qu’un odds ratio de 1,75 pour la lymphocytose clonale B à faible taux et 2,14 pour la lymphocytose clonale B à taux élevé [5],[6]. Certains de ces polymorphismes nucléotidiques pourraient favoriser la formation initiale du clone B malin, tandis que d’autres influenceraient la progression de la lymphocytose clonale B [6]. La distinction entre ces deux groupes de variants pourrait donc améliorer la prédiction du risque de développement et d’évolution de la lymphocytose clonale B, avec d’importantes implications cliniques.

La plupart des grandes biobanques de recherche dans le monde ne disposent pas de données de cytométrie en flux, méthode de référence pour dépister la lymphocytose monoclonale à cellule B. Cependant, elles contiennent des données génétiques et phénotypiques sur des centaines de milliers d’individus [7],[8]. Les altérations chromosomiques associées à la leucémie lymphoïde chronique sont très spécifiques de la présence d’un clone de cellules B circulantes [9]. En combinant ces informations avec des données simples comme le nombre absolu de lymphocytes, il serait possible d’identifier les lymphocytose monoclonales à cellule B à taux élevé sans recourir à la cytométrie [9]. Une telle approche ouvrirait la voie à des études à grande échelle sur les causes et les conséquences de la lymphocytose monoclonale à cellule B, aujourd’hui limitées par la taille des cohortes analysées selon les méthodes classiques. Des validations supplémentaires sont toutefois nécessaires pour la lymphocytose monoclonale à cellule B à faible taux.

Facteurs environnementaux et infectieux

L’environnement et les expositions infectieuses pourraient également jouer un rôle dans la physiopathologie de la lymphocytose monoclonale B, comme le suggèrent les variations géographiques d’incidence et de phénotype. Cependant, les données reliant les infections antérieures au développement de la lymphocytose monoclonale B restent contradictoires [10]. Une étude transversale menée au Royaume-Uni et en Ouganda rurale a montré une prévalence plus élevée de la lymphocytose monoclonale B en Ouganda (14 % contre 8 %), avec un phénotype atypique CD5-négatif plus fréquent [11]. Cette diversité phénotypique suggère des mécanismes pathogéniques distincts selon les contextes géographiques. De plus, la présence d’un clone de la lymphocytose monoclonale B semble liée à une stimulation antigénique chronique, parfois spécifique à certaines régions, et des travaux ont observé une augmentation des prescriptions d’antimicrobiens jusqu’à 20 ans avant le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique [12],[13]. Enfin, chez les patients présentant une lymphocytose monoclonale B à taux élevé ou une leucémie lymphoïde chronique débutante, un nombre de cellules B non malignes inférieur à 20/µL est associé à une survie globale réduite . Ce marqueur simple pourrait devenir un outil pronostique utile après validation.

Étiologie et phase préclinique

Deux études récentes apportent des éléments sur les premiers stades moléculaires de la maladie, suggérant que la lymphocytose monoclonale B ou la leucémie lymphoïde chronique peuvent se développer plusieurs années avant leur détection clinique. Dans la première étude, les gènes codant la chaîne lourde du récepteur des cellules B a été analysé chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique avec des échantillons parfois collectés jusqu’à 22 ans avant le diagnostic [13]. Une modification de ces gènes a été observée avant toute lymphocytose. Des signatures clonales à haut risque pouvaient même être détectées jusqu’à 16 ans avant la leucémie lymphoïde chronique. Dans la seconde étude, menée sur des frères et sœurs de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, la cytométrie en flux a détecté des cellules clonales dans environ 20% d'entre eux [14]. L'analyse du génome a révélé une forte prévalence d’allèles de risque de leucémie lymphoïde chronique similaires à celles des patients, mais des variations du nombre de copies souvent subclonales, suggérant une acquisition secondaire lors de l’expansion clonale [14]. Ces résultats confortent l’idée d’une phase préclinique prolongée de la leucémie lymphoïde chronique et soutiennent un modèle évolutif en plusieurs étapes, dans lequel une activation autonome du récepteur des cellules B entraîne d’abord une expansion clonale des cellules B CD5+, suivie d’une progression vers la leucémie lymphoïde chronique à la faveur de mutations pathogènes supplémentaires.

De la forme indolente à la forme agressive

Un objectif majeur de la recherche sur la biologie des états précancéreux est de comprendre et prévenir la transformation d’une maladie indolente (lente, peu agressive) en une forme plus agressive. Les principaux points de transition étudiés concernent la progression de la lymphocytose monoclonale B vers la leucémie lymphoïde chronique, puis la transformation de la leucémie lymphoïde chronique vers le syndrome de Richter, une forme de lymphome agressif.

La lymphocytose monoclonale B à faible taux : un profil distinct

Une distinction importante au sein de la lymphocytose monoclonale B est que la lymphocytose monoclonale B à faible taux présente des caractéristiques immunogénétiques différentes de la lymphocytose monoclonale B à taux élevé et de la leucémie lymphoïde chronique , ce qui pourrait refléter des pressions antigéniques distinctes.

Dans une étude ayant analysé les configurations du récepteur des cellules B chez des individus avec ou sans lymphocytose monoclonale B à faible taux, il a été observé que chez les personnes atteintes de lymphocytose monoclonale B à faible taux, les principaux configurations du récepteur des cellules B typiques de la leucémie lymphoïde chronique étaient rarement exprimés et ne reproduisaient pas les tendances observées chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique [15]. De plus, ces individus ne présentaient aucune configuration du récepteur des cellules B similaire à ceux des sous-groupes de leucémie lymphoïde chronique connus pour être agressifs. À l’inverse,une étude prospective regroupant plus de 50 000 participants issus de 10 pays européens – a montré que des types dominants du récepteur des cellules B, appartenant à des sous-groupes stéréotypés à mauvais pronostic, pouvaient être détectés jusqu’à 16 ans avant le diagnostic chez des individus initialement en bonne santé qui ont ensuite développé une leucémie lymphoïde chronique [13].

De la leucémie lymphoïde chronique au syndrome de Richter

La leucémie lymphoïde chronique évolue souvent lentement et reste longtemps indolente, mais 5 à 10 % des patients développent une transformation vers un lymphome agressif, appelée transformation de Richter. Cette évolution est rare mais grave, car le pronostic est très défavorable, avec une survie médiane de seulement 6 à 12 mois [16]. Les recherches récentes ont permis de mieux comprendre la complexité biologique de la transformation de Richter, impliquant une interaction entre des facteurs génétiques, épigénétiques, immunologiques et microenvironnementaux, même si de nombreuses zones d’ombre subsistent [17]. Des études génomiques comparant des échantillons appariés de leucémie lymphoïde chronique et de la transformation de Richter ont apporté des informations essentielles sur les relations clonales et les différents sous-types de la transformation de Richter [18].

Elles ouvrent la voie à l’utilisation de l’ADN circulant comme outil de diagnostic précoce et de suivi de transformation de la transformation de Richter. Une autre étude, fondée sur le séquençage du génome entier d’échantillons prélevés avant et au moment du diagnostic de la transformation de Richter, a révélé un phénomène frappant : le clone malin de la transformation de Richter pouvait déjà être présent dans des échantillons très anciens, jusqu’à 19 ans avant le diagnostic chez un patient [19]. Le phénomène, appelé « ensemencement précoce » (early seeding), pourrait avoir d’importantes implications cliniques : si l’on parvient à identifier ces clones précocement, il deviendrait possible de détecter et traiter la transformation de Richter avant l’apparition des symptômes.

Nouvelles pistes thérapeutiques

Les résultats de ces travaux suggèrent de nouvelles approches de prévention. L’une d’elles consiste à bloquer la phosphorylation oxydative, un processus métabolique dont l’activité accrue a été associée au développement de la transformation de Ritcher. Cibler ce mécanisme par des inhibiteurs de la chaîne de transport des électrons s’est révélé difficile, mais les progrès récents en thérapie anticancéreuse laissent entrevoir des solutions prometteuses. Des travaux précliniques ont montré qu’un double ciblage de la protéine MYC et de la phosphorylation oxydative pourrait être efficace contre la transformation de Richter [20]. Une intervention précoce réussie pourrait ainsi empêcher transformation de Richter et améliorer la survie des patients. Cependant, comme cette transformation peut survenir près de vingt ans après les premières anomalies, certains patients risquent de décéder d’autres causes avant même que la transformation clinique ne se manifeste.

Implications cliniques de la lymphocytose monoclonale B

Les conséquences des états précancéreux ne se limitent pas à leur progression vers une maladie maligne avérée. Dans le cas de la ymphocytose monoclonale B, la perturbation du système immunitaire est probablement l’aspect le mieux documenté et possède d’importantes implications cliniques.

Altérations immunitaires associées de la lymphocytose monoclonale B

Des études ayant examiné de manière approfondie le répertoire immunitaire ont montré que même les patients atteints de la lymphocytose monoclonale B à faible taux présentent des différences notables dans leurs cellules T et NK circulantes, ainsi qu’une prévalence accrue d’infections [27, 28]. Une autre étude de cohorte a confirmé que le risque d’infections graves était plus élevé chez les personnes atteintes de MBL que chez celles n’en présentant pas — et cela même pour la lymphocytose monoclonale B à faible taux [21]. Cette vulnérabilité immunitaire est devenue particulièrement évidente pendant la pandémie de COVID-19. Plusieurs travaux ont montré une forte association entre la lymphocytose monoclonale B à faible taux et les formes sévères de COVID-19 [22],[23]. Dans une étude, la prévalence de la lymphocytose monoclonale B à faible taux a été observée chez 29 % des patients atteints de COVID-19, contre 14 % dans la population générale. Cette prévalence était encore plus élevée chez les patients hospitalisés et les patients en soins intensifs [22]. De manière intéressante, les études immunologiques ont révélé que, chez les patients atteints de COVID-19 actif, les niveaux d’anticorps anti-SARS-CoV-2 et le nombre de plasmocytes circulants atteignaient leur pic plus tardivement que chez les patients sans la lymphocytose monoclonale B. De plus, on observait une diminution des cellules B pré-centre germinatif, mais paradoxalement, des niveaux d’anticorps anti-SARS-CoV-2 plus élevés, du moins de manière transitoire [24].

Les mécanismes précis à l’origine de cette dysrégulation immunitaire restent encore mal compris. Une meilleure compréhension de ces processus pourrait permettre, à l’avenir, de développer des interventions ciblées pour corriger le déficit immunitaire observé chez ces patients. Bien que la réponse vaccinale puisse être diminuée, l’importance de la vaccination chez les individus atteints de lymphocytose clonale B demeure cruciale pour leur protection contre les infections.

Outre les infections, le diagnostic d’un état précancéreux comme la lymphocytose clonale B peut s’accompagner : d’un risque accru de cancers secondaires [25].

Ces questions prennent encore plus d’importance lorsqu’on considère la susceptibilité héréditaire à la lymphocytose clonale B et à la leucémie chronique , et les implications que cela peut avoir pour les individus et leurs familles. Un score de risque polygénique a été établi : il était associé à une augmentation d’environ 2,5 fois du risque de la leucémie chronique, tandis que pour la lymphocytose clonale B à faible taux, le risque n’était accru que d’environ 1,75 fois [6]. Ces résultats confirment que la lymphocytose clonale B et la leucémie leucémie lymphoïde chronique partagent certaines bases génétiques, mais diffèrent dans leur potentiel évolutif et leur expression clinique.

Opportunités d’intervention thérapeutique dans la leucémie lymphoïde chronique précoce

Absence actuelle de stratégies d’intervention précoce dans la leucémie lymphoïde chronique

Malgré les progrès majeurs réalisés ces dix dernières années dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, la stratégie du « surveiller et attendre » (watch-and-wait) reste la norme de soins pour les patients atteints de lymphocytose chronique à cellules B ou de leucémie lymphoïde chronique asymptomatique. Les recommandations de 2018 préconisent de différer le traitement tant que les patients ne présentent pas de symptômes significatifs liés à la maladie ou de dysfonctionnement d’organes, tels que des symptômes B persistants (fatigue, fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), des cytopénies progressives, ou encore une lymphadénopathie ou une hépatosplénomégalie symptomatique [26]. Cependant, même en l’absence d’indications classiques de traitement, les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique présentent souvent plusieurs complications importantes, regroupées en quatre grands domaines :

  • Une fréquence et une gravité accrues des infections [27],[28],[29], les infections étant la première cause de décès chez ces patients [30] ;
  • Une réponse immunitaire réduite aux vaccins [31],[32];
  • Une augmentation de l’incidence des cancers secondaires , souvent associés à un pronostic plus défavorable [33];
  • Une altération du bien-être psychologique et social [33].

Chez les patients classés à faible risque selon l’indice pronostique international de la leucémie lymphoïde chronique, la probabilité de décès liée à une infection ou à un second cancer (6%) est deux fois plus élevée que celle liée à la progression de la leucémie lymphoïde chronique (3%) [28]. Ces données soulignent que la défaillance immunitaire constitue un défi clinique majeur dans la leucémie lymphoïde chronique et mettent en évidence la nécessité d’interventions capables de modifier l’évolution naturelle de la maladie et ses effets immunosuppresseurs.

Essais antérieurs d’intervention précoce dans la leucémie lymphoïde chronique

Tous les essais cliniques randomisés de phase 3 évaluant une intervention précoce dans la leucémie lymphoïde chronique ont, jusqu’à présent, échoué à démontrer un bénéfice de survie par rapport à une simple observation [34],[35],[36],[37],[38]. Ainsi, le consensus reste que l’intervention précoce, même avec une thérapie ciblée comme l’ibrutinib, n’est pas encore justifiée par les données actuelles et nécessite davantage d’études avant de pouvoir devenir une norme de soins.

Sources

  • Galigalidou C, Zaragoza-Infante L, Iatrou A, Chatzidimitriou A, Stamatopoulos K and Agathangelidis A (2021) Understanding Monoclonal B Cell Lymphocytosis: An Interplay of Genetic and Microenvironmental Factors. Front. Oncol. 11:769612. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.769612 paru sous Creative Commons Attribution License (CC BY)

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