Macro-orchidie

La macroorchidie (ou le macroorchidisme) est une affection qui touche les garçons, observée à partir de la puberté ou pré-puberté, caractérisée par des testicules anormalement volumineux (au moins deux fois supérieur à la norme pour l'âge), et fréquemment héréditaire et associée au syndrome de l'X fragile (SXF), qui est également la deuxième cause génétique la plus fréquente de déficience intellectuelle^[1].

Plus rarement, c'est un signe du syndrome de McCune–Albright^[2]. À l'inverse, la microorchidie se caractérise par des testicules anormalement petits. La macroorchidie est liée à un déficit en IGFS1, qui entraine une augmentation de la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante (FSH). D'autres causes peuvent être une hypothyroïdie, des tumeurs localisées ou un déficit en aromatase^[3]. Son diagnostic repose sur la mesure du volume testiculaire à l'aide d'un orchidomètre de Prader^[4].

Aucun traitement curatif n'existe à ce jour, mais des médicaments sont en cours d'évaluation et de test pour contrôler la maladie et /ou améliorer la qualité de vie des patients^[5].

Un volume testiculaire anormalement élevé (supérieur au 95^e percentile de l'intervalle de confiance chez les garçons après la puberté) est le premier indice. Le 95^e percentile correspond au volume testiculaire de 95 % des enfants du même âge dont le volume est supérieur à celui de 95 % d'autres enfants. Ce critère permet d'exclure les garçons ayant une puberté précoce. Un autre symptôme est une augmentation du volume testiculaire d'au moins deux fois le volume normal pour l'âge de l'enfant^[4]. La macroorchidie touche surtout les garçons prépubères atteints du syndrome de l'X fragile. Mais on ne parle de véritable macroorchidie que quand le volume des testicules dépasse 4 mL, ce qui peut ne survenir que plus tard au cours de la période prépubertaire^[2]. En cas de syndrome de l'X fragile, on observe aussi d'autres signes, dont des oreilles décollées, un visage allongé, une mâchoire et un front proéminents, une macrocéphalie, une hypoplasie médiofaciale et un palais ogival^[6]. Le syndrome de l'X fragile touche à la fois les hommes et les femmes, mais il est plus fréquent (prévalence) chez les hommes (environ 1 sur 4 000)^[1].

Elles sont encore mal connues^[7], mais des études montrent un lien entre la macroorchidie et d'autres troubles hormonaux, révélant le rôle possible d'hormones dans l'augmentation anormale du volume testiculaire^[4].

Une cause d'hypothyroïdie primaire de longue durée est la présence de restes de tissu surrénalien dans l'hyperplasie des surrénales (HCS) ; c'est une anomalie congénitale qui expose le fœtus à un excès d'androgènes.

Certains syndromes génétiques, notamment l'X fragile induisent une augmentation du volume testiculaire.

Plus rarement, une sécrétion prénatale d'androgènes par une tumeur peut aussi entraîner un développement excessif des testicules et/ou du pénis dès l'enfance ; les tumeurs en cause sont des macroadénomes hypophysaires sécrétant l'hormone folliculo-stimulante (FSH), ou des tumeurs locales, des lymphomes^[3].

Le déficit en aromatase, qui est une maladie génétique rare où l'organisme ne parvient pas à convertir les androgènes en œstrogènes, ce qui entraîne un excès d'hormones masculines. Chez les garçons, cela peut provoquer une croissance excessive des testicules et d'autres signes dits d'hyperandrogénie^[3].

Une augmentation excessive du volume interstitiel et du tissu conjonctif des testicules peut aussi entraîner une macroorchidie^[2].

Parfois, chez des garçons prépubères ou pubères, existe une hypertrophie testiculaire bénigne, éventuellement unilatérale, sans cause apparente et sans autre anomalie pathologique identifiable. On parle alors de macro-orchidie idiopathique (c'est à dire sans cause connue ou déterminée). Elle pourrait être liée à une hypersensibilité hormonale du parenchyme testiculaire. Elle s'accompagne d'un allongement des tubes séminifères, d'une prolifération des cellules de Sertoli, et parfois d'une hyperplasie des cellules de Leydig avec, souvent, à l'âge adulte, une délétion de la spermatogenèse^[8].

La macroorchidie résulte d'une augmentation de la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante. Cette hormone est sécrétée indépendamment d'une augmentation de la sécrétion de l' hormone lutéinisante (LH) ou d'une réponse de l'hormone lutéinisante à l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH)^[2]. La macroorchidie est liée à une anomalie génétique du gène IGSF1 (superfamille des immunoglobulines). Cependant, tous les patients porteurs d'une mutation du gène IGSF1 ne présentent pas de macroorchidie. Les gonadotropes contiennent l'activine A. Ces cellules endocrines de l'antéhypophyse contrôlent et régulent la reproduction. Elles sécrètent les hormones FSH et LH et jouent un rôle important dans la puberté. L'activine A est une glycoprotéine, dimérique, appartenant à la famille du facteur de croissance transformant β (TGF-β). Elle intervient dans l'homéostasie hormonale, les fonctions gonadiques, la croissance musculaire, l'immunité, l'inflammation et le remodelage osseux^[9]. L'activine A se lie aux récepteurs de l'activine (ActR) présents sur les gonadotropes et stimule la voie Smad2 ou Smad3, ce qui entraîne une augmentation de la sous-unité β de l'hormone folliculo-stimulante (FSHB). L'hormone folliculo-stimulante (FSH) stimule ensuite le récepteur de l'hormone folliculo-stimulante (FSHR) des cellules de Sertoli, induisant ainsi la production d'inhibine B qui exerce un rétrocontrôle négatif sur l'expression de la FSHB hypophysaire. Le gène IGSF1 inhibe la voie de l'activine A, ce qui diminue le taux d'expression de la FSHB. Un déficit du gène IGSF1 entraîne une hypersécrétion de FSH hypophysaire, provoquant une augmentation précoce et rapide de la masse des cellules de Sertoli testiculaires (macroorchidie) chez les enfants et les adultes atteints d'adénomes hypophysaires sécrétant de la FSH^[10].

La macroorchidie est généralement observée chez les garçons prépubères atteints d'hypothyroïdie primaire de longue durée^[2], chez les garçons atteints du syndrome de Van Wyk Grumbach (VWGS)^[7] et chez les garçons atteints du syndrome de l'X fragile (FXS)^[3]. En cas de suspicion de macroorchidie, le volume testiculaire est mesuré à l'aide d'un orchidomètre de Prader^[4] ou par échographie, pour une mesure rapide et précise du volume testiculaire^[11]. L'orchidomètre de Prader est l'orchidomètre le plus utilisé depuis 1966. Le volume testiculaire est calculé selon la formule : Longueur × Largeur × Hauteur × 0,71 ^[4]. La valeur finale obtenue est comparée à une table de percentiles d'âge indiquant le volume testiculaire de l'enfant par rapport au pourcentage d'enfants du même âge^[4]. Pour rappel : le volume testiculaire change tout au long de la vie d'un homme, comme suit ^[12] :

• Enfance : 1 à 3 ml ; chez les garçons atteints du syndrome de l'X fragile, les testicules sont en moyenne plus volumineux que chez les autres dès l'âge de 2 à 7 ans, mais la macro‑orchidie franche reste rare avant 6 ans. Entre 8 et 10 ans, la majorité des garçons concernés présentent une macro‑orchidie, suggérant que ce signe clinique apparaît surtout à la fin de la période prépubère^[13] ;
• Début de l' adolescence (puberté, 10 à 13 ans) : 4 à 6 ml ;
• Adolescence moyenne (les changements pubertaires se poursuivent, de 14 à 17 ans) : 8 à 10 ml ;
• Fin de l'adolescence/début de l'âge adulte (18 à 21 ans et plus) : 12 à 15 ml ;
• Adulte : 20 à 25 ml Les personnes atteintes de macroorchidie ont un volume testiculaire supérieur à 4 ml avant la puberté^[12].

Dans le cas du syndrome de l'X fragile, on n'observe pas d'anomalie structurelle au microscope^[14].

Le traitement de la macroorchidie dépend de sa pathogénie. En cas de tumeur, l'ablation chirurgicale est l'option la plus importante et la plus recommandée pour traiter la macroorchidie causée par un macroadénome hypophysaire non fonctionnel^[15]. Un adénome hypophysaire non fonctionnel est une tumeur bénigne qui ne sécrète pas d'hormones actives et qui provient de l'hypophyse^[16]. La macroorchidie causée par l'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est traitée par glucocorticoïdes. L'administration de glucocorticoïdes dès les premiers stades de la macroorchidie peut contribuer à réduire la taille anormale des testicules^[4]. Ce traitement consiste en l'administration de glucocorticoïdes tels que l'hydrocortisone, la prednisolone et la dexaméthasone à différentes doses et à différents moments de la journée. Il peut aider à restaurer la fertilité masculine altérée par la macroorchidie^[17]. Cependant, un usage excessif et prolongé de glucocorticoïdes peut entraîner une diminution de la qualité du sperme^[4]. La metformine est considérée comme un traitement à long terme de la macroorchidie en raison de son lien avec le syndrome de l'X fragile (elle diminue la production excessive des protéines responsables de la croissance testiculaire anormale chez les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile^[12].

La macroorchidie devient plus manifeste après la puberté^[5]. Chez les garçons, le volume testiculaire augmente normalement entre 8 et 9 ans. Cependant, chez les patients atteints de macroorchidie, c'est généralement à cette période que les testicules deviennent anormalement et visiblement hypertrophiés^[12]. De plus, la macroorchidie étant souvent associée à une déficience intellectuelle, les capacités cognitives diminuent généralement avec l'âge^[5]. L'espérance de vie des patients atteints de macroorchidie est normale^[5]. Il n'existe aucun traitement curatif pour la macroorchidie ; mais des médicaments font l'objet d'essais cliniques ont montré des résultats positifs^[5].

Sa prévalence est d'environ 1 cas pour 4 000 garçons^[1] ; elle est présente chez plus de 80 à 90 % des garçons pubères atteints du syndrome de l'X fragile^[12].

Une étude (2014) a cherché une relation entre la macroorchidie et la déficience intellectuelle associée à une diminution des taux de la protéine FMRP (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1), chez les sujets porteurs de la prémutation. La FMRP, codée par le gène FMR1, est principalement exprimée dans le cerveau et les testicules. Les chercheurs ont utilisé l'analyse de covariance (ANCOVA) pour comparer le QI des patients atteints de macroorchidie, porteurs ou non de la prémutation. Les résultats ont montré une corrélation entre la macroorchidie et la déficience intellectuelle chez les hommes porteurs de la prémutation FMR1. Des études doivent encore déterminer si cette corrélation est due à des taux plus élevés ou plus faibles d'ARNm FMR1 et de FMRP, respectivement^[1].

Une autre étude (2018) a examiné le rôle de l'immunoglobuline de la superfamille 1 (IGSF1) dans l'hypothyroïdie et la macroorchidie, comme régulateur de la sécrétion des hormones hypophysaires. Un défaut du gène IGSF1 est l'une des causes de la macroorchidie. Les résultats ont montré que l'IGSF1 est important pour la régulation des hormones hypophysaires et qu'il existe deux mécanismes importants de la macroorchidie liés à une déficience en IGSF1^[10].

Un cas unique de mutation missense^{[note 1]} du gène FMR1 (Ile304Asn) est connu pour provoquer un tableau associant retard mental sévère, macro-orchidie et traits faciaux particuliers, mais en 1996, des chercheurs belges signalent que l'étude de deux demi frères présentant un phénotype similaire n'a révélé aucune anomalie du gène FMR1. Chez ces deux garçons, le gène FMR1 ne semblait pas impliqué ; un autre gène pourrait donc aussi expliquer l'association retard mental + macro orchidie^[18].

• Syndrome de l'X fragile

• Ressource relative à la santé :
  • DiseasesDB
• Cours de médecine pour étudiants 4^e année, par le D^r Louis Guillou, de l'Institut universitaire de pathologie, Lausanne, CH

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