Paracetamolo

Paracetamolo
Nome IUPAC
N-(4-idrossifenil)acetammide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC8H9NO2
Massa molecolare (u)151,17 u.m.a.
Numero CAS103-90-2
Numero EINECS203-157-5
Codice ATCN02BE01
PubChem1983
DrugBankDBDB00316
SMILES
CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,263
Solubilità in acqua12,8 g/L
Temperatura di fusione169 °C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale, rettale, infusione endovenosa
Dati farmacocinetici
Metabolismoepatico
Emivita1-4 ore
Escrezionerenale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
Frasi H302 - 315 - 319 - 335
Consigli P261 - 305+351+338 [1]
Cristalli di paracetamolo al microscopio

Il paracetamolo (o acetaminofene, N-acetil-para-amminofenolo)[2] è un farmaco ad azione analgesica e antipiretica; è largamente utilizzato, sia da solo sia in associazione ad altre sostanze, nei comuni preparati da banco per le forme virali da raffreddamento o nei farmaci destinati al trattamento del dolore acuto e cronico.

Il nome più utilizzato negli Stati Uniti, Giappone, Canada, Venezuela, Colombia e Iran è acetaminophen; nella letteratura scientifica internazionale, il nome generico maggiormente utilizzato è paracetamol.[3][4][5] Entrambi i nomi sono derivati dal nome della molecola: para-acetylaminophenol e para-acetylaminophenol. In alcuni contesti viene utilizzata la sigla APAP, da Acetyl-Para-AminoPhenol.

Nel 2019 è stato il 17º farmaco più prescritto negli Stati Uniti (oltre 29 milioni di volte).[6]

Il paracetamolo è considerato un trattamento di prima linea nella terapia farmacologica del dolore ed è posizionato al primo gradino nella scala OMS del trattamento del dolore cronico.

Storia

Julius Axelrod (nella foto) e Bernard Brodie dimostrarono che il paracetamolo è un metabolita dell'acetanilide e della fenacetina

Il paracetamolo fu sintetizzato per la prima volta nel 1878 da Harmon Northrop Morse per riduzione di p-nitrofenolo con stagno in acido acetico glaciale, secondo la seguente reazione chimica dove l'azione riducente di metallo e acido converte il p-nitrofenolo in p-amminofenolo, che viene immediatamente acetilato. :





Storicamente si usavano acetanilide e fenacetina, derivati dell'anilina, come antipiretici d'elezione, ma essi avevano forti conseguenze tossiche sul paziente. Anni dopo si scoprì che i benefici effetti prodotti dall'assunzione di acetanilide o di fenacetina erano determinati dal fatto che l'organismo trasformava entrambe queste molecole in paracetamolo: era quindi il paracetamolo la sostanza che realmente determinava l'analgesia e il calo della temperatura. Il paracetamolo era dunque il metabolita attivo sia dell'acetanilide, sia della fenacetina.

Dal 1949 il paracetamolo ha iniziato a essere usato come farmaco; è l'unico analgesico derivato dall'anilina che si continui a usare in clinica. Rispetto ai suoi precursori, non più usati in farmacologia, il paracetamolo è più facile da sintetizzare e rispetto ai FANS, inoltre, non presenta gastrolesività e nefrotossicità.

Farmacocinetica

Compresse da 500 mg di paracetamolo
Il paracetamolo puro è una polvere bianca cristallina.

Il paracetamolo può essere somministrato attraverso diverse vie e presenta un'elevata biodisponibilità, che non subisce importanti cambiamenti, eccezion fatta per i casi di epatopatia cronica.

A livello del fegato la molecola viene trasformata in un metabolita che è tossico per il tessuto epatico. Alle dosi comunemente impiegate (la dose massima raccomandata dalla FDA è di 4 grammi al giorno e la singola dose non deve superare il grammo, mentre alcune agenzie nazionali ne limitano l'assunzione a non più di 3 grammi al giorno), tuttavia, i rischi di epatotossicità sono nulli, tanto che l'utilizzo di paracetamolo non è controindicato in età pediatrica, né in gravidanza.

Il paracetamolo è escreto nel latte materno in quantità clinicamente non rilevanti. Sulla base dei dati di letteratura medica disponibili, l'uso del paracetamolo nelle donne che allattano al seno non è controindicato.

Farmacodinamica

L'effetto analgesico compare prontamente (circa 11 minuti) dopo la somministrazione orale e l'emivita del farmaco è di 1-4 ore.

L'azione analgesica è dovuta al metabolita AM404[7].

Sembra che esista una isoforma di ciclossigenasi espressa a livello cerebrale (COX-3) che potrebbe essere il bersaglio preferenziale del paracetamolo e di altri antipiretici. L'inibizione di questo enzima, che è stato dimostrato essere una variante molecolare della COX-1, potrebbe dar conto di una parte degli effetti analgesici e antifebbrili centrali mediati dal paracetamolo nell'uomo, dato che nel ratto non sembrano essere importanti.

Il paracetamolo ha invece una scarsa affinità per le ciclossigenasi 1 e 2 (COX-1 e COX-2) e ha un'attività antinfiammatoria molto debole. Si pensa che l'azione antinfiammatoria sia attribuibile a un'inibizione debole della via di sintesi delle prostaglandine.[8] In vivo, quando la concentrazione di acido arachidonico è bassa (< 5 µmol/L), la produzione di prostaglandine è determinata in maggior parte dalla COX-1 e in minor parte dalla COX-2. In condizioni fisiologiche e a dosi terapeutiche di paracetamolo, la sua debole azione inibitoria sulla COX-1, che catalizza appunto tale biosintesi predominante a bassa velocità, diventa quindi significativa e produce gli effetti di blanda riduzione dell'infiammazione osservati in vivo.

Effetti tossicologici

Un rischio correlato col suo utilizzo è rappresentato dalla sua presenza in diversi medicinali, sia come unica sostanza sia in associazione, e ciò conduce spesso al sovradosaggio. Dosi superiori a quattro grammi di sostanza al giorno (riferito a un adulto del peso di 80 kg o più) sono considerate pericolose per la salute, con una tossicità che si rivolge verso il fegato con effetti potenzialmente fatali. Una dose di 10/15 grammi è letale, in quanto porta a un'epatite fulminante (in relazione alla suscettibilità del singolo soggetto anche quantità inferiori del 50% possono essere fatali). Per questo motivo, il dosaggio giornaliero massimo raccomandato negli alcolisti non deve superare i 2,5 grammi.[9]

La somministrazione di paracetamolo alle dosi terapeutiche non induce emolisi nei pazienti affetti da favismo (carenza dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi). La relazione causa-effetto fra paracetamolo e anemia emolitica non è stata confermata e gli episodi di anemia emolitica riportati in associazione a paracetamolo sono da attribuire molto probabilmente a sovradosaggio.[10][11][12][13]

Tossicità epatica

Il paracetamolo viene metabolizzato dalle cellule della zona 3 dell'acino epatico. In queste cellule c'è una concentrazione elevata di citocromo P450, il quale trasforma il paracetamolo in N-acetilbenzochinoneimmina, un composto molto reattivo e tossico, che colpisce soprattutto le proteine epatiche. La tossicità dell'N-acetilbenzochinoneimmina è strettamente correlata alla presenza sull'anello di due doppi legami: uno con l'azoto e l'altro con l'ossigeno.

Anche le cellule della zona 1 dell'acino epatico potrebbero coniugare il paracetamolo con glutatione (GSH) e formare un glutatione-coniugato, facilmente eliminabile, ma, poiché la concentrazione di glutatione nelle cellule della zona 1 è bassa, agisce principalmente il citocromo P450 della zona 3. In generale la tossicità di questa sostanza è legata al limitato potere detossificante del GSH; in caso di ingestione eccessiva, il paracetamolo porta necrosi delle cellule epatiche in 3-5 giorni.

La minima dose singola tossica negli adulti sani è compresa fra 7,5 e 10 grammi ed è pari o maggiore a 150 mg/kg nei bambini. Il paracetamolo può indurre tossicità epatica soprattutto quando somministrato a dosi elevate o quando l'intervallo di tempo fra una dose e la successiva è inferiore a quello raccomandato (4-6 ore).

I sintomi di epatotossicità comprendono nausea, vomito, sedazione, sudorazione, dolore addominale, incremento delle transaminasi e della concentrazione sierica di bilirubina, aumento del tempo di protrombina a più di 20 secondi. Seguono insufficienza epatica, encefalopatia, coma e morte. L'insufficienza epatica può presentarsi complicata da acidosi, edema cerebrale, ipotensione, emorragia, ipoglicemia, infezione e insufficienza renale.

Il rischio di epatopatia può aumentare in pazienti in terapia con farmaci che inducono il metabolismo ossidativo del paracetamolo; in caso di digiuno o di diete a basso contenuto proteico[14]; in caso di carenza di vitamina E, nei primi giorni di sospensione dell'assunzione di alcol negli alcolisti cronici.[15]

Tossicità renale

Nel caso di avvelenamento da sovradosaggio, il paracetamolo è potenzialmente tossico per il rene.

Nei pazienti con nefropatia cronica (in stadio iniziale deve essere presente da almeno tre mesi danno renale, confermato da anomalie patologiche o marker di danno renale; negli stadi successivi è sufficiente una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata per almeno tre mesi) non è necessario ridurre il dosaggio di paracetamolo.[16]

Alcolismo

L'interazione fra alcol e paracetamolo è complessa. Potrebbe verificarsi una maggior vulnerabilità agli effetti tossici sul fegato del paracetamolo soprattutto quando il farmaco è somministrato nei primi giorni di non assunzione di alcol negli alcolisti cronici. Potrebbe quindi essere opportuno non interrompere l'assunzione di alcol, negli alcolisti cronici, durante il trattamento con paracetamolo.[15]

Sebbene il consumo cronico di alcol non comporti necessariamente un aumento dell'epatotossicità iatrogena quando il paracetamolo è somministrato alle dosi terapeutiche raccomandate,[17] il rischio potenziale potrebbe aumentare per la presenza di fattori predisponenti aggiuntivi, come una preesistente disfunzione epatica e/o una deplezione delle riserve di glutatione (attraverso il quale è eliminato il metabolita epatotossico del paracetamolo, N-acetil-p-benzochinoneimina).

Fetotossicità

Studi clinici effettuati sull'uomo non hanno evidenziato effetti teratogeni o fetotossici. La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il paracetamolo in classe B per l'uso dei farmaci in gravidanza. La classe B comprende i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo oppure farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre e per i quali non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza.[18][19]

Usi clinici

Nei pazienti pediatrici con disidratazione o insufficienza renale, il paracetamolo rappresenta il farmaco di scelta rispetto all'ibuprofene.[20]

Antidoti

In casi di avvelenamento si utilizza come antidoto l'acetilcisteina in dosi elevate (140 mg/kg come dose di carico seguita da 70 mg/kg ogni 4 ore),[21] oppure glutatione ridotto (GSH) in endovena.

Diffusione e commercio

Costo

Il prezzo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo nel 2016 era meno di $ 0,01 per dose.[22] Negli Stati Uniti, nel 2016, costava circa $ 0,04 per dose.[23]

In Europa il prezzo varia da stato a stato[24][25]:

StatoPrezzo (10 dosi)
Albania0,23 €
Finlandia1,97 €
Francia1,36 €
Germania0,89 €
Italia2,10 €
Regno Unito0,80 €
Spagna0,39 €
Svizzera1,45 €

Note

  1. ↑ Sigma Aldrich; rev. del 14.09.2012
  2. ↑ (EN) p-Acetaminophenol, CAS Number: 8055-08-01, su ChemIndustry.com. URL consultato il 13 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 13 gennaio 2018).
  3. ↑ Pamela Macintyre, David Rowbotham e Suellen Walker, Clinical Pain Management Second Edition: Acute Pain, CRC Press, 26 settembre 2008, p. 85, ISBN 978-0-340-94009-9 (archiviato il 17 agosto 2016).
  4. ↑ International Non-Proprietary Name for Pharmaceutical Preparations (Recommended List #4) (PDF), in WHO Chronicle, vol. 16, n. 3, marzo 1962, pp. 101-111.
  5. ↑ TGA Approved Terminology for Medicines, Section 1 – Chemical Substances (PDF), Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Ageing, Australian Government, luglio 1999, p. 97 (archiviato l'11 febbraio 2014).
  6. ↑ The Top 300 of 2019, su clincalc.com, ClinCalc. URL consultato il 26 febbraio 2019.
  7. ↑ The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, in Eur. J. Pharmacol., vol. 531, 1–3, febbraio 2006, pp. 280-1, DOI:10.1016/j.ejphar.2005.12.015, PMID 16438952.
  8. ↑ Graham GG, Scott KF 2005
  9. ↑ raccomandazione della Food and Drug Administration
  10. ↑ Beutler E., NEJM, 1991, 24, 1743.
  11. ↑ Bartsocas C.S., Acta Haematol., 1982, 67, 228.
  12. ↑ Pootrakul P. et al., Acta Haematol., 1983, 69, 358.
  13. ↑ Cottava F. et al., Pediatria medica e chirurgica, 1990, 12, 631.
  14. ↑ Whitcomb D.C. et al., JAMA, 1994, 272, 1845
  15. 1 2 Gomez-Moreno G. et al., Med. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal., 2008, 13 (4), E235.
  16. ↑ Dtb, Drug and Therapeutics Bullettin, 2006, vol 44 (12), 89.
  17. ↑ Prescott L.F. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989, 36, 291.
  18. ↑ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  19. ↑ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  20. ↑ John C.M. et al., Arch. Dis. Child., 2007, 92, 524.
  21. ↑ (EN) Michele Zell Kanter, Comparison of oral and i.v. acetylcysteine in the treatment of acetaminophen poisoning, in Am J Health Syst Pharm, vol. 63, n. 19, 2006, pp. 1821-1827, PMID 16990628. URL consultato il 31 ottobre 2007.
  22. ↑ Paracetamol, su mshpriceguide.org. URL consultato l'11 gennaio 2016 (archiviato dall'url originale il 22 gennaio 2018).
  23. ↑ Acetaminophen prices, coupons and patient assistance programs, su drugs.com. URL consultato il 19 febbraio 2016 (archiviato il 16 febbraio 2016).
  24. ↑ (FR) Les prix en Europe - La boîte paracétamol 10 comprimés (générique), su linternaute.com. URL consultato il 10 ottobre 2018.
  25. ↑ Giada Oricchio, Striscia La Notizia, cosa ha scoperto sul paracetamolo: succede solo in Italia, in Il Tempo, 18 novembre 2021. URL consultato il 19 maggio 2022.

Bibliografia

  • Botting R. Paracetamol-inhibitable COX-2. J Physiol Pharmacol. 2000 Dec; 51(4 Pt 1):609-18.
  • Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005 Jan-Feb; 12(1):46-55. Review. PMID 15662292 [PubMed - indexed for MEDLINE].
  • Chandrasekharan NV et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Oct 15; 99(21):13926-31. Epub 2002 Sep 19.
  • Schwab JM, Schluesener HJ, Laufer S. COX-3: just another COX or the solitary elusive target of paracetamol? Lancet. 2003 Mar 22; 361(9362):981-82.
  • Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb; 72(2):85-87.
  • Mallet C et al. Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain 2008 Sep 30; 139(1):190-200. PMID 18485596 [PubMed - indexed for MEDLINE].

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