Bezlotoksumab

Bezlotoksumab (ang. bezlotoxumab) – ludzkie przeciwciało monoklonalne wiążące toksynę B wytwarzaną przez bakterie Clostridioides difficile, stosowane w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu zakażenia C. difficile (CDI) u osób z grupy wysokiego ryzyka nawrotu choroby^[2][1].

Bezlotoksumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które swoiście wiąże toksynę B (TcdB) wytwarzaną przez C. difficile i neutralizuje jej aktywność biologiczną^[2][1]. Działając na wolną toksynę, ogranicza jej oddziaływanie na komórki nabłonka jelitowego, co ma na celu zmniejszenie ryzyka nawrotu CDI po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej na antybiotykoterapię^[2][1]. Bezlotoksumab nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego wobec C. difficile i nie jest przeznaczony do leczenia bieżącego epizodu zakażenia, lecz do profilaktyki nawrotów w skojarzeniu ze standardowym leczeniem przeciwbakteryjnym^[2][1]. Substancja czynna jest białkiem otrzymywanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO, ang: Chinese hamster ovary), a następnie oczyszczanym w procesie wytwarzania produktu leczniczego^[1].

Skuteczność bezlotoksumabu w zapobieganiu nawrotom CDI oceniano przede wszystkim w dwóch globalnych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych w latach 2011–2015 w 322 ośrodkach w 30 krajach, z udziałem łącznie 2655 dorosłych leczonych standardową antybiotykoterapią doustną z powodu pierwotnego lub nawracającego zakażenia Clostridioides difficile^[3]. Bezlotoksumab podawano w pojedynczej infuzji dożylnej w trakcie leczenia antybiotykiem; w badaniach większość chorych otrzymywała metronidazol lub wankomycynę, natomiast fidaksomycynę stosowano rzadziej^[3][1]. W punkcie końcowym pierwotnym oceniano nawrót CDI w ciągu 12 tygodni po infuzji, zdefiniowany jako nowy epizod CDI po uzyskaniu początkowej odpowiedzi klinicznej (initial clinical cure), którą w protokole określano jako brak biegunki przez 2 kolejne dni po zakończeniu standardowej antybiotykoterapii trwającej krócej niż 16 dni^[3].

W obu badaniach odsetek nawrotów CDI był niższy w grupie bezlotoksumabu niż w grupie placebo (MODIFY I: 17% vs 28%; MODIFY II: 16% vs 26%)^[3]. W analizie łącznej przedstawionej w dokumentacji produktu, częstość nawrotu CDI w 12 tygodniach wyniosła 16,5% (129/781) w grupie bezlotoksumabu oraz 26,6% (206/773) w grupie placebo, co odpowiadało skorygowanej różnicy około 10 punktów procentowych na korzyść bezlotoksumabu (p < 0,0001)^[1].

Bezlotoksumab nie wpływał istotnie na skuteczność antybiotykoterapii w zakresie wyleczenia bieżącego epizodu (częstości initial clinical cure były zbliżone), natomiast poprawiał tzw. utrwalone wyleczenie (sustained cure), rozumiane jako wyleczenie początkowe bez nawrotu w okresie 12 tygodni^[3][1]. W badaniach oceniano też skojarzenie bezlotoksumabu z actoksumabem (przeciwciałem przeciw toksynie A), jednak dodanie actoksumabu nie poprawiało skuteczności w porównaniu z samym bezlotoksumabem^[3].

W zaplanowanej prospektywnie analizie podgrup pacjentów o zwiększonym ryzyku nawrotu, bezlotoksumab wiązał się z większą bezwzględną redukcją nawrotów m.in. u chorych w wieku powyżej 65 lat (15,4% vs 31,4%)^[1]. W podgrupach zakażonych szczepami uznawanymi za hiperwirulentne (rybotypy 027, 078 lub 244) obserwowano liczbowo niższą częstość nawrotów w grupie bezlotoksumabu^[1]. Wskazano również, że wyniki nie sugerowały korzyści ze stosowania bezlotoksumabu u pacjentów bez znanych czynników ryzyka nawrotu CDI^[1].

U dzieci i młodzieży (od 1 do 18 lat) bezlotoksumab oceniano w badaniu z randomizacją, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym za pomocą placebo, w którym głównym celem była ocena farmakokinetyki i bezpieczeństwa, a skuteczność stanowiła punkt końcowy drugorzędny o charakterze opisowym^[1][4]. W publikacji dot. badania wskazano, że odsetek nawrotów CDI w 12-tygodniowej obserwacji był niski i porównywalny w grupie bezlotoksumabu oraz placebo (odpowiednio 11,2% i 14,7%)^[4].

Bezlotoksumab jest wskazany w profilaktyce nawrotów CDI u dorosłych oraz dzieci w wieku powyżej 1. roku życia, którzy otrzymują leczenie przeciwbakteryjne z powodu CDI i są obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu zakażenia^[2][1]. Nie jest wskazany do leczenia samego zakażenia CDI i nie jest lekiem przeciwbakteryjnym; stosuje się go wyłącznie łącznie z antybiotykoterapią CDI^[2][1].

Zalecana dawka to pojedyncza infuzja dożylna 10 mg/kg masy ciała podawana w ciągu 60 minut^[2][1].

Do działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach należały m.in. nudności, biegunka, gorączka oraz bóle głowy; opisywano także reakcje związane z infuzją (np. zmęczenie, duszność, świąd, wysypka)^[2][1]. W charakterystyce amerykańskiej zwrócono uwagę na częstsze występowanie niewydolności serca u pacjentów z wywiadem zastoinowej niewydolności serca (CHF) oraz na wyższą śmiertelność w tej podgrupie w okresie 12 tygodni obserwacji; w tej sytuacji zaleca się rozważenie stosunku korzyści do ryzyka^[2].

Bezlotoksumab podawany dożylnie wykazuje natychmiastową i całkowitą biodostępność^[1]. Bezlotoksumab jest katabolizowany jak inne białka, a eliminacja zachodzi głównie w procesie ich rozkładu; średni klirens (współczynnik oczyszczania) wynosi ok. 0,317 l/dobę, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 19 dni^[1]. W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano wzrost klirensu wraz z masą ciała (co uzasadnia dawkowanie w przeliczeniu na kg), natomiast wiek, płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek i wątroby oraz choroby współistniejące nie wpływały istotnie klinicznie na ekspozycję, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki z tych powodów^[1].

Bezlotoksumab uzyskał w Stanach Zjednoczonych dopuszczenie do obrotu w 2016 roku jako lek zmniejszający ryzyko nawrotu CDI u dorosłych otrzymujących antybiotykoterapię z powodu CDI^[5]. W 2023 roku FDA zatwierdziła zmianę pozwolenia, rozszerzając wskazanie na pacjentów pediatrycznych w wieku powyżej 1. roku życia^[6]. W Unii Europejskiej produkt leczniczy zawierający bezlotoksumab uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w 2017 roku^[7]. Dopuszczenie do obrotu oparto głównie na wynikach badań III fazy MODIFY I i MODIFY II, w których oceniano wpływ pojedynczej infuzji bezlotoksumabu podanej w trakcie antybiotykoterapii na częstość nawrotów CDI w 12-tygodniowej obserwacji^[3][1].

Bezlotoksumab jest sprzedawany pod nazwą handlową Zinplava jako koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej^[1][8][9].

W grudniu 2024 roku Reuters podał (powołując się na informację ze strony FDA), że produkt Zinplava ma zostać wycofany z rynku amerykańskiego z dniem 31 stycznia 2025 roku, a ASHP wskazało, że Merck zakończył w tym czasie dostawy. Nie są znane przyczyny wycofania produktu z rynku amerykańskiego^[8][9].

W Polsce, mimo braku informacji o wycofaniu leku, w styczniu 2026 r. nie odnotowano aptek z dostępnym produktem Zinplava^[10].