Polaridade celular

Não confundir com polarização celular elétrica.

A polaridade celular consiste nas diferenças espaciais na forma, estrutura e funcionamento numa célula. Quase todos os tipos celulares mostram algum tipo de polaridade, o que lhes permite levar a cabo funções especializadas. Os exemplos clássicos de células polarizadas descrevem-se mais abaixo, e entre eles estão as células epiteliais com polaridade apical-basal, os neurónios, nos quais os sinais se propagam numa direção desde as dendrites aos axónios, e as células migratórias. Além disso, a polaridade celular é importante em muitos tipos de divisão celular assimétrica para estabelecer assimetrias funcionais entre as células-filhas.

Muitos dos elementos moleculares chave implicados na polaridade celular estão bem conservados. Por exemplo, em células de metazoários, o complexo PAR-3/PAR-6/aPKC exerce um papel fundamental na polaridade celular. Embora os detalhes bioquímicos possam variar, alguns dos princípios centrais como o feedback negativo e/ou positivo entre diferentes moléculas são comuns e essenciais em muitos sistemas de polaridade conhecidos.^[1]

As células epiteliais aderem por meio de junções herméticas, desmossomas e junções aderentes, formando lâminas de células que revestem a superfície do corpo animal e as cavidades internas (por exemplo, o trato digestivo e o trato respiratório). Estas células têm uma polaridade apical-basal definida pela membrana apical que dá para o exterior da superfície corporal ou para o lúmen de cavidades internas, e a membrana basolateral orientada para o lado oposto ao lúmen. São membranas basolaterais ambas as membranas laterais nas quais as junções célula-célula conectam as células vizinhas, enquanto a membrana basal celular é aquela por onde as células se aderem à membrana basal do tecido, a qual é uma lâmina fina de proteínas da matriz extracelular que separa a lâmina epitelial das células subjacentes e do tecido conjuntivo. As células epiteliais também mostram uma polaridade celular planar, na qual estruturas especializadas estão orientadas dentro do plano da lâmina epitelial, como se pode observar nos feixes de estereocílios do ouvido interno,^[2] nos cílios móveis dos epitélios,^[3] e na motilidade celular na cicatrização epidérmica.^[4] Alguns exemplos de polaridade planar em estruturas de tecidos epiteliais são a orientação das escamas dos peixes na mesma direção e outro exemplo similar é a orientação das penas das aves, da pelagem dos mamíferos e as projeções cuticulares (pelos sensoriais etc.) nos corpos e apêndices de moscas e outros insetos.^[5] Modelos computacionais sugeriram simular como um grupo de células epiteliais pode formar diversas morfologias biológicas.^[6]

Um neurónio recebe sinais das células vizinhas através das suas extensões celulares ramificadas chamadas dendrites. O neurónio depois propaga um sinal elétrico em direção a uma extensão especializada, o axónio, desde o polo basal à sinapse, onde se libertam os neurotransmissores para propagar o sinal a outro neurónio ou célula efetora (por exemplo, um músculo ou glândula). A polaridade do neurónio facilita desse modo o fluxo direcional de informação, que é necessário para a comunicação entre neurónios e células efetoras.^[7]

Muitos tipos de células são capazes de migrar, como os leucócitos e fibroblastos, e para que estas células se movam numa direção, devem ter uma parte frontal e posterior bem definidas. A parte frontal da célula é o seu bordo de avanço, que se define frequentemente por uma dobra plana da membrana celular chamada lamelipódio ou por delgadas protrussões chamadas filopódios. Aqui, a polimerização da actina na direção da migração permite que as células estendam o bordo de avanço para se fixarem à superfície.^[8] Na parte posterior da célula, as adesões desprendem-se e os feixes de microfilamentos de actina, chamados fibras de stress, contraem-se e puxam o bordo de arrasto (traseiro) para a frente na mesma direção que o resto da célula. Sem esta polaridade anterior-posterior, as células seriam incapazes de coordenar uma migração dirigida.^[9][10][11]

A levedura de gemulação Saccharomyces cerevisiae é um sistema modelo para a biologia dos eucariontes na qual se estudaram muitos dos elementos fundamentais do desenvolvimento da polaridade. Estas leveduras partilham muitas características da polaridade celular com outros organismos, mas apresentam menos componentes proteicos. Nas leveduras, a polaridade forma-se numa parte ou ponto de referência determinado herdado geneticamente, uma área com a proteína Rsr1 no caso da gemulação, ou uma área com a proteína Rax1 no caso das projeções de acasalamento.^[12] Na ausência destes pontos de referência da polaridade (ou seja, em mutantes com deleção de genes), as células podem realizar uma quebra de simetria espontânea,^[13] na qual a localização do sítio de polaridade está determinada aleatoriamente. A polarização espontânea ainda pode gerar um único sítio de gemulação, o que foi explicado porque o feedback positivo aumenta localmente a concentração de proteínas da polaridade na área de polaridade maior, enquanto diminuem as proteínas de polaridade globalmente. O regulador mestre da polaridade em leveduras é o Cdc42, que é um membro da família Rho de GTPases do homólogo de Ras eucariota, e um membro da superfamília das GTPases pequenas, que inclui as GTPases Rop em plantas e as pequenas GTPases de procariontes. Para que se formem os sítios de polaridade, deve estar presente o Cdc42 e poder reciclar o GTP, um processo regulado pelo seu fator de troca de nucleótido guanina (GEF), Cdc24, e pelas suas proteínas ativadoras da GTPase (GAPs). A localização do Cdc42 está, além disso, regulada pelas pistas/sinais do ciclo celular e várias moléculas que se ligam.^[14] Um estudo recente para esclarecer a conexão entre o ritmo do ciclo celular e a acumulação de Cdc42 nos sítios de gemulação usou a optogenética para a localização da proteína de controlo utilizando luz.^[15] Durante o acasalamento, estes sítios de polaridade podem relocalizar-se. Experimentos com modelos matemáticos acoplados com recolha de imagens indicam que a relocalização é mediada pela entrega de vesículas impulsionada pela actina.^[16][17]

Os corpos dos vertebrados são assimétricos ao longo de três eixos: anterior-posterior (da cabeça à cauda), dorsal-ventral (da coluna ao ventre), e esquerda-direita (por exemplo, o nosso coração está inclinado para o lado esquerdo do corpo). Estas polaridades originam-se no embrião em desenvolvimento por uma combinação de vários processos: 1) divisão celular assimétrica, na qual duas células-filhas recebem diferentes quantidades de material genético (por exemplo, ARNm e proteínas), 2) localização assimétrica de proteínas específicas ou ARNs dentro das células (no qual frequentemente o mediador é o citoesqueleto), 3) gradientes de concentração de proteínas segregadas através do embrião como a via Wnt, Nodal, e proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), e 4) expressão diferencial de recetores de membrana e ligandos que causam inibição lateral, na qual a célula que expressa o recetor adota um destino (uma determinada futura diferenciação) e as suas vizinhas outro.^[18][19]

Além de definir os eixos assimétricos no organismo adulto, a polaridade celular também regula tanto individual como coletivamente os movimentos celulares durante o desenvolvimento embrionário, como a constrição apical, a invaginação e a epibolia. Estes movimentos são fundamentais para dar forma ao embrião e criar as estruturas complexas do corpo adulto.

A polaridade celular origina-se principalmente pela localização de proteínas específicas em áreas determinadas da membrana plasmática. Esta localização frequentemente requer tanto o recrutamento de proteínas citoplasmáticas na membrana plasmática como um transporte de vesículas polarizado ao longo dos filamentos citoesqueléticos para entregar proteínas transmembranares desde o complexo de Golgi. Muitas das moléculas responsáveis por regular a polaridade celular estão conservadas em distintos tipos celulares e em distintas espécies de metazoários. Exemplos são o complexo PAR (Cdc42, PAR3/ASIP, PAR6, a proteína quinase C atípica),^[20][21] o complexo Crumbs (Crb, PALS, PATJ, Lin7), e o complexo Scribble (Scrib, Dlg, Lgl).^[22] Estes complexos de polaridade estão localizados no lado citoplasmático da membrana plasmática, assimetricamente nas células. Por exemplo, nas células epiteliais, os complexos PAR e Crumbs estão localizados ao longo da membrana apical, e o complexo Scribble ao longo da membrana lateral.^[23] Juntamente com um grupo de moléculas de sinalização chamado GTPases Rho, estes complexos de polaridade podem regular o transporte de vesículas e também controlar a localização de proteínas citoplasmáticas principalmente regulando a fosforilação dos fosfolípidos fosfoinositídeos. Os fosfoinositídeos servem como sítios de ancoragem à membrana plasmática, e o seu estado de fosforilação determina que proteínas se ligam.^[24]

Embora muitas das proteínas de polaridade chave estejam bem conservadas, existem diferentes mecanismos para estabelecer a polaridade celular em diferentes tipos celulares. Neste sentido, podem distinguir-se duas grandes classes de células: (1) células que podem polarizar-se espontaneamente, e (2) células que estabelecem a polaridade baseadas em pistas intrínsecas ou ambientais.^[25] A quebra de simetria espontânea pode ser explicada pela amplificação de flutuações estocásticas de moléculas devido à cinética química não linear. A base matemática para este fenómeno biológico foi estabelecida por Alan Turing no seu artigo de 1953 'The Chemical Basis of Morphogenesis.'^[26] Enquanto Turing tentou inicialmente explicar a formação de padrões num sistema multicelular, mecanismos similares podem aplicar-se também à formação de padrões intracelulares.^[27] Em resumo, se uma rede de pelo menos dois compostos químicos que interagem (neste caso, proteínas) exibir certos tipos de cinética da reação, assim como difusão diferencial, as flutuações das concentrações estocásticas podem dar lugar à formação de padrões estáveis a larga escala, passando assim da escala de comprimentos moleculares para a escala celular ou mesmo de tecido.

Um excelente exemplo do segundo tipo de estabelecimento da polaridade, que depende de pistas extracelulares ou intracelulares, é o zigoto de C. elegans. Aqui, a inibição mútua entre os dois conjuntos de proteínas guia o estabelecimento e manutenção da polaridade. Por uma parte, PAR-3, PAR-6 e aPKC (chamadas proteínas PAR anteriores) ocupam a membrana plasmática e o citoplasma antes da quebra de simetria. PAR-1, a proteína PAR-2 que contém dedo de zinco específica de C. elegans, e LGL-1 (chamadas proteínas PAR posteriores) estão presentes principalmente no citoplasma.^[28] O centrossoma do macho proporciona uma pista, que quebra uma distribuição na membrana inicialmente homogénea das PARs anteriores ao induzir fluxos corticais. Pensa-se que estes transportam as PARs anteriores para um lado da célula, permitindo que as PARs posteriores se liguem ao outro polo (posterior).^[29][30] As proteínas PAR anteriores e posteriores depois mantêm a polaridade até à citocinese ao excluírem-se mutuamente das suas respetivas áreas da membrana plasmática.