RAC1

Substrato da toxina botulínica C3 relacionado a Ras 1, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene RAC1.[1][2] Este gene pode produzir uma variedade de versões da proteína Rac1 por splicing alternativo, que parecem desempenhar diferentes funções.[3]

Função

Rac1 é uma pequena (~21 kDa) proteína G de sinalização (mais especificamente uma GTPase), e é um membro da subfamília Rac [en] da família Rho de GTPases [en]. Membros desta superfamília parecem regular uma gama diversificada de eventos celulares, incluindo o controle da translocação de GLUT4[4][5] para captação de glicose, crescimento celular, reorganização do citoesqueleto, citotoxicidade antimicrobiana,[6] e a ativação de proteínas quinases.[7]

Rac1 é um regulador pleiotrópico de muitos processos celulares, incluindo o ciclo celular, adesão célula-célula, motilidade (através da rede de actina) e diferenciação celular epitelial (proposta como necessária para manter as células-tronco epidérmicas).

Papel no transporte de glicose

Rac1 é expresso em quantidades significativas em tecidos sensíveis à insulina, como tecido adiposo e músculo esquelético. Aqui, Rac1 regulou a translocação de vesículas transportadoras de glicose GLUT4 de compartimentos intracelulares para a membrana plasmática.[5][8][9] Em resposta à insulina, isso permite que a glicose do sangue entre na célula para baixar a glicose sanguínea. Em condições de obesidade e diabetes tipo 2, a sinalização de Rac1 no músculo esquelético é disfuncional, sugerindo que Rac1 contribui para a progressão da doença. A proteína Rac1 também é necessária para a captação de glicose no músculo esquelético ativada por exercício[4][10] e alongamento muscular.[11]

Significância clínica

Câncer

Juntamente com outras subfamílias de proteínas Rac e Rho, elas exercem um papel regulador importante especificamente na motilidade celular e crescimento celular. Rac1 tem expressão tecidual ubíqua e impulsiona a motilidade celular pela formação de lamelipódios [en].[12] Para que as células cancerígenas cresçam e invadam tecidos locais e distantes, a desregulação da motilidade celular é um dos eventos marcantes na invasão e metástase de células cancerígenas.[13] A superexpressão de uma Rac1 V12 constitutivamente ativa em camundongos causou um tumor que é fenotipicamente indistinguível do sarcoma de Kaposi humano.[14] Mutações ativadoras ou de ganho de função de Rac1 mostram desempenhar papéis ativos na promoção do tipo mesenquimal de movimento celular assistido pelo complexo proteico NEDD9 [en] e DOCK3 [en].[15] Tal motilidade celular anormal pode resultar em Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) – um mecanismo condutor para metástase tumoral, bem como recidiva tumoral resistente a medicamentos.[16][17]

Mutações ativadoras em Rac1 foram descobertas recentemente em estudos genômicos em larga escala envolvendo melanoma[18][19][20] e carcinoma pulmonar não microcítico.[21] Como resultado, Rac1 é considerada um alvo terapêutico para muitas dessas doenças.[22]

Outras doenças

Mutações germinativas RAC1 dominante-negativas ou constitutivamente ativas causam diversos fenótipos que foram agrupados como Retardo Mental Tipo 48.[23] A maioria das mutações causa microcefalia, enquanto algumas alterações específicas parecem resultar em macrocefalia.

Como alvo de medicamento

Alguns estudos recentes também exploraram a terapia direcionada para suprimir o crescimento tumoral por inibição farmacológica da atividade de Rac1 em melanoma metastático e câncer de fígado, bem como em câncer de mama humano.[24][25][26] Por exemplo, a inibição da via dependente de Rac1 resultou na reversão de fenótipos de células tumorais, sugerindo Rac1 como um marcador preditivo e alvo terapêutico para câncer de mama resistente ao trastuzumabe.[25] No entanto, dado o papel de Rac1 no transporte de glicose, medicamentos que inibem Rac1 poderiam ser potencialmente prejudiciais à homeostase da glicose.

Interações

RAC1 demonstrou interagir com:

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Leitura adicional

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